ISSN: 1301-2193 E-ISSN: 1308-9846
  • Turkish Journal of
    Endocrinology and Metabolism

Giriş

Diabetes mellitus (DM) tüm dünyada ve Türkiye’de %10’u aşan sıklıkta görülen kronik, ilerleyici bir hastalıktır (1, 2). Dünya Sağlık Örgütü 2000 yılı verilerine göre dünya üzerinde yaklaşık 170 milyon olan diyabetli hasta sayısının 2030’da 366 milyona ulaşacağı tahmin edilmektedir (1).
DM’ta hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık ve mikrovasküler bozukluklar (retinopati, nefropati, nöropati) oldukça sıktır. Kardiyovasküler hastalık diyabetli kişide en önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Tip 2 DM’lu hastaların %60-75’i makrovasküler hastalık (koroner arter hastalığı, inme, periferik arter hastalığı) nedeniyle kaybedilmektedir. Sıkı glisemik kontrolün diyabete bağlı mikrovasküler komplikasyon riskini azalttığı ve gelişimini yavaşlattığı gösterilmiştir (4-8).
Günümüzde tip 2 DM’da glisemik kontrolü sağlamada hedeflerden biri glikozile hemoglobin (HbA1c) değerinin American Diabetes Association (ADA) kılavuzunda önerildiği şekilde <%7’ye veya American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) ve International Diabetes Federation (IDF) kılavuzlarında önerildiği şekilde ≤%6,5’e düşürülmesidir (9,10,11,12). İngiltere’de yapılan prospektif bir araştırmada HbA1c düzeyinde %1’lik azalmanın miyokard infarktüsünde %14, diyabete bağlı ölümlerde %21 ve mikrovasküler komplikasyonlarda %37 oranında azalmalara neden olduğu gözlenmiştir (13). Ancak, hastaların mevcut tedavi olanakları ile glisemik kontrole ulaşmaları ve/veya sürdürmeleri sıklıkla güç olmaktadır. Dolayısıyla, kilo artışı ve pankreatik beta hücrelerindeki kayıplarla birlikte hastalığın ilerlemesi tedavide yeni düzenlemeleri de gerektirmektedir (14,15). Koro ve arkadaşları tarafından 1988-1994 ile 1999-2000 yılları arasında tip 2 DM’lu erişkin hastaların epidemiyolojik verilerinin kıyaslandığı çalışmada pazara katılan yeni farmakolojik tedavi seçeneklerine rağmen ortalama HbA1c’nin düşmediği, hatta %7,7’den %7,9’a yükseldiği belirtilmiştir (16). Buna paralel olarak 12 yıl içinde hedef HbA1c düzeyi <%7 olacak şekilde tedavi edilen hasta oranının %44,5’den %35,8’e gerilediği gözlenmiştir (16). Buna göre, mevcut antidiyabetik tedavi seçeneklerinin çeşitliliğine rağmen, glisemik kontrolün tam olarak sağlanamadığı çok sayıda tip 2 diyabetli hastada makrovasküler ve mikrovasküler hastalık riski de kontrol edilememektedir.
Bunun yanısıra, diyabet ile birlikte koroner arter hastalığı ve hipertansiyonu olan bir hastanın 3 yıllık tedavi harcamalarının, ko-morbiditesi olmayan diyabetik bir hastanın tedavisi için yapılan harcamaya kıyasla üç kat daha fazla olduğu da bilinmektedir (16). HbA1c’de %6’dan %10’a artış diyabetli hastanın toplam tedavi harcamalarında %11’lik ek artışa neden olmaktadır (17).
Oğuz ve arkadaşları tarafından 2008 yılında Türkiye genelinde 44 merkezde 2358 diyabetli erişkin hasta üzerinde yapılan DİKONT çalışmasının sonuçları glisemik kontrolün düşük olduğunu ortaya koymuştur (18). Glisemik kontrolde hedef HbA1c değerinin <%7 olarak kabul edildiği bu çalışmada hastaların yalnızca %36’sında glisemik kontrolün sağlandığı belirtilmiştir. Hastaların eğitim düzeylerinin yetersizliği, kullanılan tedavilerin yetersizliği ve abdominal obezite varlığı glisemik kontrol düşüklüğünün nedenleri olarak öne sürülmüştür.
Türkiye’de 11 ilde, 305 hekim ve yüksek kardiyovasküler riskli 2226 hasta ile yürütülen diğer bir çalışmada da diyabetli hastaların büyük bir kısmının mevcut rehberlere uygun şekilde tedavi edilmedikleri gösterilmiştir (19). Aynı çalışmada hastaların çoğunun hastalığın süresi, komplikasyonları ve kardiyovasküler risk faktörleri dikkate alınmaksızın oral antidiyabetik (OAD) ilaçlarla tedavi edildiği belirtilmiştir.
Tip 2 DM’un tedavisinde diyabete bağlı komplikasyon riskini azaltmak amacıyla glisemik kontrolün sağlanmasını hedefleyen yoğun insülinle tedavi yaklaşımı giderek artan şekilde kabul görmektedir. Özellikle kilo alımını azaltmak ve kardiyovasküler koruma sağlamak amacıyla OAD’lere insülin eklenmektedir. Ancak, geleneksel insülin preparatları insülin tedavisinin başlatılmasında ve yoğun şekilde kullanılmasında sınırlayıcı olabilmektedir. Yeni geliştirilen uzun etkili bazal insülin analogları nötral protamin Hagedorn insülin (NPH)’e kıyasla daha iyi farmakokinetik ve farmakodinamik profil sağlayarak etkinlik, güvenlilik ve glisemik kontrolde daha iyi sonuçlar ortaya koymaktadır. İnsülin analoglarının kardiyovasküler olaylar üzerine uzun dönemdeki yararlarını ortaya koymak için yapılan bir meta-analizde bu ilaçların semptomatik hipoglisemi ve noktürnal hipoglisemi dahil tüm hipoglisemi oranlarını anlamlı şekilde azalttıkları gösterilmiştir (20). Öte yandan UKPDS çalışmasının 10 yıllık izlem verilerinin analizi ile, diyabette tanı anında yoğun glukoz kontrolüne başlanması ile mikrovasküler hastalık riskinde ve miyokard infarktüsü ve ölüm riskinde önemli ölçüde azalma sağlandığı gösterilmiştir (21).
Türkiye’de diyabet hastalarında farklı tedavi seçeneklerinin glisemik kontrol üzerine etkilerinin araştırıldığı geniş çaplı bir çalışma mevcut değildir. Bu sistematik derlemede, 1990-2010 yılları arasında ulusal ve uluslararası dergilerde yayımlanmış Türkiye kaynaklı 136 adet çalışmanın verileri incelenerek Türkiye’deki erişkin tip 2 DM’lu hastalarda HbA1c düzeyleri, komplikasyon oranları ve kullanılan tedaviler değerlendirilmiştir. Bu derlemenin amacı son 20 yılda Türkiye’deki tip 2 DM’lu hastaların glisemik kontrol, komplikasyon ve tedavileriyle ilgili verileri ortaya koymak ve özellikle son yıllarda kullanımı artan insülin analoglarının ve tiazolidinedionların (glitazonlar) glisemik kontrole katkılarını ve uzun dönemde komplikasyon gelişimi üzerine etkilerini araştırmaktır.

Gereç ve Yöntemler

Bu sistematik derlemede 1990-2010 yılları arasında Türkiye’de erişkin tip 2 DM’lu hastalar üzerinde yapılan çalışmalara ait ulusal ve uluslararası dergilerde yayımlanmış makaleler ve kongrelerde sunulmuş bildiriler incelenmiştir.
Bu yayınların ortak özelliği, çalışmalardaki popülasyonun erişkin tip 2 DM’lu hastalardan oluşması ve bu hastalarda HbA1c değeri, diyabetle ilişkili komplikasyon sıklıkları ve/veya kullanılan tedavilerle ilgili verilerin yayınlanmış olmasıdır. Bu kriterlere uyan toplam 136 yayın hastaların HbA1c düzeyleri, komplikasyon oranları ve kullanılan tedaviler açısından incelenmiş ve 92 yayın analiz için uygun görülerek değerlendirmeye alınmıştır (Ek 1’e bakınız). Analiz dışı tutulan 50 yayında analize alınmama nedenleri çalışmaların tasarımı gereği çalışmaya alınan hastaların rastgele olmayan, seçilmiş, yanlı örneklemler olmasıdır. Analiz dışı bırakılma nedenleri 14 yayında çalışmanın glisemik kontrolü iyi olmayan hastalarla yapılmış olması, 23 yayında çalışma örnekleminin diyabetik komplikasyonlar ve/veya eşlik eden hastalıkların dağılımı açısından ve 5 yayında hastaların almakta oldukları antidiyabetik ilaçların dağılımı açısından yanlı olarak seçilmiş olması ve 2 yayında da popülasyonun sadece erkek veya sadece kadın hastalardan oluşmasıdır.
Bu derlemede örneklemin rastgele olduğu analize uygun 92 yayının analiz sonuçları sunulmuştur. İnsülin analoglarının glisemik kontrole katkılarını ve uzun dönemde komplikasyon gelişimi üzerine etkilerini araştırmak amacıyla tüm analizlerin sonuçları analog satışının henüz başlamadığı 1990-1999 döneminde ve tedavide yaygın olarak kullanıldıkları 2000-2008 döneminde ayrı ayrı olarak sunulmuştur.

İstatistiksel Analiz

Analize alınan tüm yayınlar çalışmanın amacıyla ilişkili parametreler açısından değerlendirilmiş, yayında sunulmuş olan değerler olduğu gibi alınmış, yayında doğrudan sunulmayan, ama sunulmuş olan veriler kullanılarak türetilebilecek olan veriler uygun yöntemlerle türetilmiştir.
• Toplamlarının %100 olması gereken rakamlar içinde bildirilmeyen değerler bildirilen değerlerden hesaplanmıştır. Örneğin OAD, insülin ve OAD+insülin kullananların oranlarının sırasıyla %40, %30 ve %20 olarak (toplamı %90) bildirilen yayınlarda tedavide sadece diyet kullananların oranı %10 (%100 - %90) olarak varsayılmıştır.
• Değerlerin metin içinde veya tabloda verilmediği, sadece grafik veya şekil olarak sunulduğu durumlarda, grafik veya şekil büyütülerek kopyalanmış ve cetvel ile ölçüm yapılarak eksik değerler tahmin edilmiştir.
• Tüm yayınlarda HbA1c değerlerinin ortalama ve standart sapma (SS) değerleri aranmıştır. Ortalama ile birlikte SS değerinin verilmediği yayınlar HbA1c değeri kategorileri ile ilgili analizlere alınamamıştır. Ortalama ile birlikte standart hata değerinin verildiği yayınlarda SS değeri aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanmıştır:
• HbA1c değerlerinin %6, %6,5, %7 vb. farklı eşik değerlerden düşük olan hastaların sayısının veya oranının yayında belirtildiği durumlarda analizlerde bu değerler kullanılmıştır. Bu değerlerin belirtilmediği durumlarda HbA1c ortalama ve SS değeri kullanılarak ve HbA1c değerlerinin normal dağıldığı varsayılarak, istenen eşik değerlerin altında kalan hasta sayısı ve oranları Microsoft Excel’deki normal dağılım (NORMDIST) fonksiyonu kullanılarak hesaplanmıştır. Bu hesaplama yaklaşımı, normal dağılım gösteren durumlarda örneklemin yaklaşık %67’sinin ortalama±SS ve %95’inin ortalama ±2*SS arasında yer aldığına işaret eden normal dağılım formülüne dayanmaktadır.
Yayınlardaki hasta sayıları çok geniş bir ölçekte dağılmaktadır (30 ile 2226 arasında). Bu nedenle farklı yayınlardaki değerler analize alınırken, o yayında sunulan çalışmadaki toplam diyabetik hasta sayısına göre ağırlıklandırılmış, böylece genel sonuca büyük çalışmaların katkısının küçük çalışmalara göre daha fazla olması sağlanmıştır.
Yayınlardan derlenen sayısal değerlerin tanımlayıcı istatistikleri olarak ortalama HbA1c değerlerinin ortalama ve SS değerleri dışında HbA1c değerleri farklı eşik değerlerden düşük olan hastaların toplam hasta sayısına oranları da hesaplanmıştır. Yayınlardan derlenen kategorik değerlerin (komplikasyonların ve kullanılan tedavilerin oranları) tanımlayıcı istatistikleri olarak oranların ortalama ve SS değerleri hesaplanmıştır. Hem sayısal, hem de kategorik değerlerin ortalama ve SS ile sunulması dışında ortanca ve çeyreklerarası aralık (ÇAA, interquartile range: IQR) değerleri de sunulmuştur.
Analizler için yapılan ağırlıklandırma, çalışmalardaki hasta sayıları ile orantılı olarak yapıldığı için, hesaplanan ortalama değerlerin standart hata değerleri fazlaca küçük ve dolayısıyla güven aralıkları da fazlaca dar olacaktır. Bu yanıltıcı durum, analizlerdeki hasta sayılarının birkaç bini bulmasıdır. Bu nedenle sonuçların güven aralıkları verilmemiş, sonuçlar karşılaştırılırken p değerleri hesaplanmamış, sadece tanımlayıcı istatistikler verilmiştir.
Ortalama HbA1c değeri ve HbA1c değerine göre kontrolde olan hastaların oranı ile komplikasyon oranı arasındaki korelasyonlar basit doğrusal korelasyon analizi ile incelenmiştir. Yukarıda tanımlandığı şekilde ağırlıklandırma ile analize alınan hasta sayısının binleri bulması ve görünürde anlamlı olmayan ölçüde küçük r değerlerine istatistiksel olarak anlamlı p değerlerinin karşılık gelmesi gibi bir yalancı-anlamlı durumdan kaçınmak için korelasyon analizlerinde ağırlıklandırılmamış veriler kullanıldı.

Sonuçlar

Analize alınan 92 yayında tip 2 DM tanısı almış toplam hasta sayısı 26.898’dir. Bu hastaların en büyük kısmını 2006 yılında yapılan çalışmalarda yer alan hastalar oluşturmaktadır (n=5,889; %21,9). Bu yılı 2002 (n=3,697; %13,7), 1997 (n=3,442; %12,8) ve 2008 (n=2,948; %11,0) ve 2005 (n=2,844; %10,6) yıllarına ait çalışmalardaki hasta sayıları izlemektedir. Hastalarda ortalama diyabet süresi 2,7 ile 19,9 yıl arasında değişmektedir (48 yayındaki 14,515 hastada ortalama 8,4 yıl, hasta sayısına göre ağırlıklandırılmış ortalama 8.6 yıl).
1990-2010 yılları arasında Türkiye’deki insülin ve oral antidiyabetik ilaç satışlarına dair veriler
Gerek insülin gerekse OAD ilaç satışları 1991 yılından itibaren giderek artış göstermiştir. İnsülin satışı 1991 yılında 266 milyon ünite iken, 2009 yılında 8.4 milyar üniteye çıkmıştır. OAD ilaç satışı da 1991 yılında 1.6 milyon kutu (94 milyon tablet) iken 2009 yılında 27,9 milyon kutuya (1,6 milyar tablet) çıkmıştır.
İnsülinler içinde en büyük pay 1991-1994 yılları arasında hayvan insülininde olmuştur. Ancak, 1995 yılından itibaren hayvan insülini satışının tamamen sona erdiği gözlenmiştir. 1995-1999 yılları sadece insan insülinin satıldığı bir dönem olmuştur. 2000 yılında ise, insülin analoglarının satışının başladığı ve 2006 yılından itibaren insülin analoglarının satışının insan insülinin önüne geçerek 2009 yılına sonuna kadar bu şekilde devam ettiği gözlenmektedir. Tablo 1 hayvan insülini, insan insülini ve analog insülin satışının toplam insülin satışındaki payının yıllar içindeki dağılımını göstermektedir.
OAD ilaç satışlarına bakıldığında, 1991-1993 arasında en fazla payın sulfonilürede olduğu ve bunu biguanidin izlediği görülmüştür. 1994-2000 arasında bu ilaç gruplarına alfa-glukosidazın eklendiği görülmüştür. Bu üç ilaç grubuna 2001 yılında glinidler, 2002 yılında da glitazonlar eklenmiştir. 2009 yılında OAD’ler içinde satış payı en fazla olan ilaç grubu tablet bazında biguanidler (7,3 milyon kutu; 725 milyon tablet), kutu bazında ise sulfonilürelerdir (11,5 milyon kutu; 464 milyon tablet). Takiben glitazonlar (4,9 milyon kutu; 172 milyon tablet), glinidler (1,7 milyon kutu; 144 milyon tablet), alfa-glukosidazlar (2,1 milyon kutu; 115 milyon tablet) ve DPP-IV inhibitörleri (418 bin kutu; 11,7 milyon tablet) sıralanmaktadır (Tablo 2).
HbA1c değerlerinin yıllara göre dağılımı
HbA1c değeri verilmiş olan 64 yayındaki tüm hastaların (n=16,378) hasta sayısına göre ağırlıklandırılmış ortalama HbA1c değeri %8,34±0,90 olarak bulunmuştur. Tablo 3’te görüldüğü gibi, bu değer 1990-1999 yılları arasında %8,90 iken 2000-2008 yılları arasında %8,28’e azalma göstermiştir.
Hastalarda glisemik kontrolün yıllara göre dağılımı
İyi glisemik kontrol kriteri olarak kabul edilen HbA1c değerinin ADA kılavuzunda önerildiği şekilde <%7 veya AACE kılavuzunda önerildiği şekilde ≤%6,5 olduğu hastaların sayısının tüm hastalara oranının sırası ile %30,1 ve %20,7 olduğu görülmüştür. Hastaların glisemik kontrol durumu 1990-1999 ve 2000-2008 dönemleri içinde değerlendirildiğinde, HbA1c değeri <%7 ve ≤%6,5 olan hasta oranlarının ikinci dönemde belirgin bir artış gösterdiği belirlenmiştir. HbA1c değeri ≤%6,5 olan hasta oranı 1990-1999 yılları arasında %12,9 iken 2000-2008 yılları arasında %21,4 olmuştur. Benzer şekilde 1990-1999 yılları arasında %17,6 olan HbA1c değeri <%7 olan hasta oranı 2000-2008 yılları arasında %31,2’ye yükselme göstermiştir (Tablo 3). Aynı yıllarda glisemik kontrolü çok bozuk olan (HbA1c >=%10) hasta oranı ise sırası ile %38,8 ve %22,0’dir.
Diyabete bağlı komplikasyonların yıllara göre dağılımı
Tüm hastalar içinde en yüksek oranda gözlenen komplikasyon nöropatidir (%40,3±19,3). Diğer komplikasyonlar ise sıklık sırasına göre, retinopati (%35,7±14,4) ve nefropatidir (%32,9±16,0). Nefropati mikro-ve makroalbüminüri olarak değerlendirildiğinde, hastaların %25,3’ünde mikroalbüminüri, %13,8’inde makroalbüminüri bildirilmiştir. Tablo 4’te hastalara ait komplikasyonların 1990-1999 ve 2000-2008 dönemlerindeki dağılımı görülmektedir. Retinopatili hasta oranı bu dönemler içinde belirgin bir gerileme gösterirken (%48,4’den %32,9’a azalma) diğer komplikasyonlara sahip hasta oranlarında azalma olmadığı gözlenmiştir.
Glisemik kontrol düzeyleri ve diyabet süresi ile diyabete bağlı komplikasyonlar arasındaki ilişki
Hastalardaki komplikasyonlar içinde retinopati ve nefropati oranı ile ortalama HbA1c değerleri arasında pozitif yönde zayıf derecede korelasyon bulunmuştur (sırasıyla r=0,457, p=0,056 ve r=0,379, p=0,051). Nöropati ve mikroalbüminüri oranları ile ortalama HbA1c düzeyi arasındaki korelasyon istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmamıştır (sırası ile r=0,207, p=0,46 ve r=0,238, p=0,50). Glisemik kontrolü iyi olan (HbA1c değerinin ADA kılavuzunda önerildiği şekilde <%7 veya AACE kılavuzunda önerildiği şekilde ≤%6,5 olması) hasta oranı ile retinopati ve nefropati oranı arasında negatif korelasyon mevcuttur. Nöropati ve mikroalbüminüri oranları ile HbA1c düzeyi ≤%6,5 ve <%7 olan hasta oranları arasındaki korelasyon istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmamıştır. Bu bulgular nöropati ve mikroalbüminüri için anlamlı düzeye ulaşmasa da tüm diyabetik komplikasyonların glisemik kontrolü iyi olan hastalarda daha az oranda görüldüğüne işaret etmektedir.
Öte yandan diyabet süresi arttıkça retinopati ve nöropati oranları da yükselmektedir. Ancak diyabet süresi ile nefropati sıklığı arasında benzer bir ilişki bulunmamıştır. Tablo 5’te glisemik kontrol düzeyi ve diyabet süresi ile komplikasyonlu hasta oranları arasındaki korelasyon katsayıları ve karşılık gelen p değerleri gösterilmiştir.
Kullanılan tedavilerin yıllara göre dağılımı
Analize alınan yayınlardaki hastaların büyük bir bölümü OAD tedavisi almaktadır (%60,5±10,8). Bunu sıklık sırasına göre insülin (%17,1±12,5), diyet (%14,3±14,4) ve OAD + insülin (%9,2±10,5) almakta olan hastalar izlemektedir. Bu ilaçları alan hasta oranlarının 1990-1999 ve 2000-2008 yılları arasındaki dağılımına bakıldığında, 1990-1999 arasında %56,3 olan OAD ile tedavi edilen hasta oranının ikinci dönemde %62,3’e yükseldiği görülmektedir. Diğer taraftan, aynı dönemlerde insülin ve OAD + insülin tedavisi alan hasta oranları da belirgin artışlar göstermiştir. OAD + insülin tedavisi alan hasta oranı 1990-1999’da %5,4’den 2000-2008 döneminde 2 kat artış göstererek %10,9’a ulaşmıştır. Tablo 6’da hastaların almakta oldukları tedavilere göre oranlarının iki ayrı dönemdeki dağılımı görülmektedir.
Antidiyabetik ilaç pazarı yapısı ile glisemik kontrol arasındaki ilişki
İlaç satış miktarlarıyla analize alınan yayınlardaki hastalarda glisemik kontrol arasındaki ilişki incelendiğinde, 1990-2010 yılları arasında ünite bazında insülin satışında artış hem ortalama HbA1c düzeyinde azalmayla (r=-0,424), hem de glisemik kontrolü iyi olan hasta oranında artışla (HbA1c ≤%6,5 için r=0,635 ve HbA1c <%7 için r=0,604) paralel gitmektedir. HbA1c düzeyinde ve glisemik kontrolde insülinler içinde sadece insan insülini (sırasıyla, r=-0,332 ve r=0,560) ve insülin analoglarının (sırasıyla, r=-0,389 ve r=0,605) bu yönde korelasyon gösterdikleri, hayvan insülinin ise bu tür bir etkiye sahip olmadığı saptanmıştır. OAD’lere bakıldığında, tablet sayısı bazında bu grup ilaçların satışındaki artış da ortalama HbA1c düzeyinde azalmayla (r=-0,437) ve glisemik kontrolü iyi olan hasta oranında artışla (HbA1c ≤%6,5 için r=0,618 ve HbA1c <%7 için r=0,596) birliktedir. Bu yönde etki özellikle sulfonilüre, biguanid ve alfa-glukosidaz de daha belirgin olmak üzere tüm OAD ilaç grupları için ayrı ayrı olarak da gözlenmiştir. Örneğin, sulfonilüre ve biguanid için tablet bazında satış miktarları ile ortalama HbA1c düzeyinde azalma (r=-0,437) birliktelik göstermektedir. Sulfonilüre için satış miktarında tablet bazındaki artış glisemik kontrolü iyi olan hasta oranlarında artışla korele gitmiştir (HbA1c ≤%6,5 için r=0,635 ve HbA1c <%7 için r=0,604). Biguanid için de benzer sonuçlar elde edilmiştir. Tablet bazında biguanid satış miktarında artış glisemik kontrolü iyi olan hasta oranlarında artışla korelasyon göstermektedir (HbA1c ≤%6,5 için r=0,618 ve HbA1c <%7 için r=0,596).
OAD’ler içinde 1990-1999 ve 2000-2008 yılları arasında tablet bazındaki satış miktarları analiz edildiğinde, ilk dönemde 23,7 milyon kutu (1 milyar 183 milyon tablet) sulfonilüre ve 2,7 milyon kutu (267 milyon tablet) biguanid satışı yapıldığı belirlenmiştir. İkinci dönemde ise, sulfonilüre satışı 79,4 milyon kutuya (3 milyar 110 milyon tablet), biguanid satışı ise 32,6 milyon kutuya (313 milyon tablet) artış göstermiştir.
İlaç satış miktarlarıyla analize alınan yayınlardaki hastalarda komplikasyon oranları arasındaki ilişkiye bakıldığında hesaplanan korelasyon katsayısının genel olarak düşük olduğu görülmektedir. İlaç satış paterni ile komplikasyon oranları arasında ilişki değerlendirilirken bu durum dikkate alınmalıdır. İnsan insülini ve insülin analoglarında ünite bazındaki satış artışının retinopati oranlarında azalmaya neden olduğu görülmüştür (insan insülini için r=-0,218; analog insülin için r=-0,165). OAD ilaçların tablet bazında satışlarındaki artış da insüline benzer şekilde retinopati oranlarında azalmaya yol açmıştır (r=-0,173) ve bu korelasyon DPP-IV inhibitörü hariç diğer tüm ilaçlarda gözlenmiştir (veri gösterilmemiştir).

Tartışma

1990-2010 yılları arasında Türkiye’de tip 2 DM’lu hastalar üzerinde yapılan çalışmalara ait yayımlanmış 92 yayının verilerinin yeniden analiz edildiği bu sistematik derleme 20 yıllık dönemde glisemik kontrolü iyi olan hasta oranında yaklaşık iki kat artış olduğunu ortaya koymuştur. Ancak dönemin toplamına bakıldığında, glisemik kontrolü iyi olan hasta oranı %21’dir.
Glisemik kontrol düzeyi ile komplikasyonlar arasında yapılan korelasyon analizleri, 20 yıllık dönemde glisemik kontrolü iyi olan hasta oranındaki artışın retinopati, nefropati, mikroalbüminüri ve makroalbüminürisi olan hasta oranlarında azalma ile kısmen korele olduğunu ortaya koymuştur. Buna karşın yıllar ilerledikçe glisemik kontrolün daha iyi sağlanmasıyla birlikte nöropati ve nefropati sıklığının artması dikkat çekmektedir. Çelişkili gibi görünen bu durum, nöropati ve nefropati sıklığının gerçek anlamda değil, ancak saptanma oranlarındaki artışla açıklanabilir. Gerçekten de son 10-15 yılda diyabetik hastalarda mikroalbüminüri taramasının giderek rutin uygulama haline gelmesiyle daha erken dönemde nefropati tanısı konulabilmektedir. Öte yandan nöropati tedavisinde yeni ve etkili farmakolojik tedavi seçeneklerinin son yıllarda yaygınlaşmasına paralel olarak, ilaç endüstrisi nöropati ile ilgili farkındalığın artması konusunda öncülük etmiş ve hem hekimler, hem hastalar ve yakınları, hem de sağlıkla ilgili resmi kurumlar nöropati üzerindeki ilgilerini artırmışlardır.
Bunun yanısıra, bu dönem içinde hastaların diyabet için aldıkları tedavilerle ilgili önemli veriler de ortaya konulmuştur. Yirmi yıllık dönemde hastaların ortalama %60 gibi önemli bir bölümü OAD’lerle tedavi edilmiştir. Bunu ikinci sırada insülin (%17) izlemiştir. Hastaların almakta oldukları tedavilerle glisemik kontrol durumları arasındaki korelasyonun analizine göre, her iki grup ilacın kullanımındaki artış glisemik kontrolü iyi olan hasta oranında bir artışa neden olmuştur.
Türkiye’den 939 tip 2 diyabet hastasının ve 94 uzman hekimin içinde bulunduğu “The International Diabetes Mellitus Practice Study (IDMPS)” çalışmasında hastaların %36’sında HbA1c düzeylerinin hiç ölçülmediğini, %10-40’ının son iki yıldır komplikasyonlar açısından taranmadığını ve sadece %20-30 oranında hastanın HbA1c <%7 hedefine ulaştığını ortaya koymuştur (22). Yakın zamanda tamamlanan 1790 tip 2 diyabetli hasta kayıtları üzerinden gerçekleştirilen “Adherence of physcians to guidelines for the management of type 2 diabetes diagnosis and treatment practice (ADMIRE)” çalışmasında da hedef HbA1c değerine (<%6,5) ulaşan hasta oranının sadece %15,6 olduğu ortaya konulmuştur (yayınlanmamış gözlem). Dolayısıyla, bu derlemede belirtilen sonuçlar da yukarıda adı geçen çalışmalardaki bulguları destekler yöndedir.
Türkiye’yi temsil eden bir saha çalışması olan TURDEP çalışmasının verilerine göre 2002 yılında 20 yaş üzeri popülasyonda %7,2 olan tip 2 DM prevalansı 2010 yılında %13,7’e yükselmiştir (2,23). Avrupa’da yapılmış olan uluslararası “Avrupa’da Diyabetin Maliyeti-Tip II Çalışması”nda değerlendirilen 7000’den fazla hastanın sonuçları tip 2 DM’un sık rastlanan ve gelecekte prevalansında artış beklenen bir hastalık olduğunu, sağlığa yönelik kaynakların en uygun şekilde kullanılabilmesi için hastalık tedavisinde yeni yaklaşımlar içeren politikaların üretilmesi gerektiği sonucuna varılmıştır (24).
Epidemiyolojik çalışmalar kan glukoz konsantrasyonun yüksekliğinin mikro- ve makrovasküler komplikasyon riski artışıyla ilişkisini ortaya koymakla birlikte antihiperliglisemi tedavisinin yararlı etkisine dair farklı sonuçlara işaret etmektedir. Farklı farmakolojik girişimler mikrovasküler komplikasyon riskinde önemli ölçüde azalma olduğunu gösterirken (25) kan glukoz düzeyinde değişim olmaksızın makrovasküler komplikasyon riskinde azalma (26), istatistiksel olarak anlamlı olmayan (27) ya da anlamlı olan makrovasküler komplikasyon riskinde artışlar olduğunu ortaya koyan çalışmalar da (26) mevcuttur. Ayrıca gerek insülin gerekse OAD’lerle tedavinin diğer önemli bir komplikasyon olan hipoglisemi için risk oluşturan kilo artışına neden olduğu da bilinmektedir (5).
Etki süresinin seyri açısından daha fizyolojik olan insülinlerin geliştirilmesi çabası insülin analoglarının ortaya çıkışına yol açmıştır. İnsulin analogları insan insülinin molekül yapısından yola çıkarak amino asit sırasının ve fizikokimyasal özelliklerinin değiştirildiği insulin benzeri moleküllerdir. Bu derleme çalışmasında, Türkiye’de 1990-2010 yılları arasında hayvan insülini, insan insülini ve insülin analoglarının satış miktarları da değerlendirilmiştir. Buna göre, 1991-1994 yılları arasında yalnızca hayvan insülini, 1995-1999 yılları arasında yalnızca insan insülini, 2000 yılından itibaren de hem insan hem de analog insülin satışı olduğu görülmüş ve 2009 yılına kadar insan insülini satışı giderek azalırken analog insülin satışı artış göstermiştir. 2006 yılından itibaren analog insülin satışı insan insülini satışlarının önüne geçmiştir.
Buradaki sonuçlar, spesifik olarak insülin analoglarının glisemik kontrol ve komplikasyon gelişme riski üzerine etkisini göstermek açısından tek başına yeterli olmamakla birlikte, özellikle 2000 yılından itibaren olan verilerin bu etki için ipucu olabileceği düşünülebilir. Örneğin, 1990-2000 yılları arasında glisemik kontrolü hedef HbA1c ≤%6,5 olan hasta oranı %12,9 iken 2000-2008 yılları arasında bu oranın %21,4 olduğu görülmektedir. Benzer şekilde glisemik kontrolü hedef HbA1c <%7 olan hasta oranı da bu dönemde önemli ölçüde artış göstermiştir. Komplikasyonlu hasta oranları aynı dönemlerde kıyaslandığında, 2000-2008 yılları arasında retinopatide 1990-2000 yıllarına göre bir azalma tespit edilmiştir (%48,4 yerine %32,9). Diğer taraftan, bu hastaların kullanmakta oldukları tedavilere bakıldığında, 2000-2008 yılları arasına bakıldığında hastaların çoğunluğunun OAD ile tedavi edildiği (%62,3) görülmekle birlikte Türkiye genelinde analog insülin satışlarının belirgin öne çıktığı dönemdir.
Sonuç olarak, Türkiye’de 1990-2010 yılları arasında erişkin tip 2 DM’lu toplam 28,464 kişinin verilerinin analiz edildiği bu sistematik derleme çalışması, 20 yıllık dönemde her ne kadar komplikasyon gelişiminde istenilen düzeylerde azalmalar gözlenmemiş olsa da hastaların glisemik kontrol düzeylerinin iyileşme eğiliminde olduğunu ve glisemik kontrolü iyi olan (hedef değerlere ulaşan) hasta oranında artma olduğunu ortaya koymaktadır. Bu iyi yöndeki değişimler antidiyabetik tedavi seçimlerindeki değişimle birlikte gerçekleşmiş olduğu görülmektedir.. Bu sonuçların kontrollü, prospektif gözlem çalışmaları veya geniş katılımlı kayıt çalışmaları ile desteklenmesine ihtiyaç olduğu düşünülse de analiz edilen bulgular, son 10 yıldır diyabet tedavisindeki yeri önemli ölçüde artan insülin analoglarının bu etkideki göz ardı edilemeyecek katkısını işaret etmektedir.

Teşekkür

Bu sistematik analizin hazırlanmasında görev alan yazarlar IMS (Information Medical Statistics) verilerine ulaşılmasında ve istatistiksel analizin yapılmasında verdikleri koşulsuz destek için Sanofi-Aventis Türkiye’ye ve analizin yapılabilmesini mümkün kılan verilerini literatür yoluyla paylaşan tüm yazarlara ve bu yayınlarda emeği geçen tüm araştırmacılara teşekkürlerini sunarlar.


Yazışma Adresi: Dr. Hasan İlkova, İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,İç Hastalıkları A.B.D. Endokrinoloji, Metabolizma ve Diyabet Bilim Dalı, İstanbul, Türkiye
E-posta: ilkova@superonline.com Geliş Tarihi: 05.08.2011 Kabul Tarihi: 09.08.2011


Kaynaklar

1. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004;27:1047-53.
2. TURDEP-II Ön Sonuçları, http://www.turkendokrin.org/files/file/D_156.pdf. Erişim tarihi 18.02.2011
3. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993;329:977-86.
4. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:837-53.
5. Jensen-Urstad KJ, Reichard PG, Rosfors JS, Lindblad LE, Jensen-Urstad MT. Early atherosclerosis is retarded by improved long-term blood glucose control in patients with IDDM. Diabetes 1996;45:1253-8.
6. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: A randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995;28:103-17.
7. Reschard P, Nilsson BY, Rosenqvist U. The effect of long-tern intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:304-9.
8. American Diabetes Association. Executive summary: Standards of medical care in diabetes-2009. Diabetes Care 2009;32(Suppl 1):6-12.
9. Rodbard HW, Blonde L, Braithwaite SS; et al. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the management of diabetes mellitus. Endocr Pract 2007;13:3-68.
10. IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005.
11. Türk Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği Diabetes Mellitus Çalışma Grubu. Diabetes mellitus ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu 2009.
12. Strattan IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycemia with macrovascular and microvascular compolications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405-12.
13. Brown JB, Nichols GA, Perry A. The burden of treatment failure in type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1535-40.
14. Campbell RK, White JR Jr. More choices than ever before: emerging therapies for type 2 diabetes. Diabetes Educ 2008;34:518-34.
15. Koro CE, Bowlin SJ, Bourgeois N, Fedder DO. Gycemic control from 1988 to 2000 among US adults diagnosed with type 2 diabetes: a preliminary report. Diabetes Care 2004;27:17-20.
16. Gilmer TP, O’Connor PJ, Rush WA, et al. Predictors of health care costs in adults with diabetes. Diabetes Care 2005;28:59-64.
17. Oguz A, Gedik O, Hatemi H, et al. Glycemic control of Turkish adult diabetic patients. Turk J Endocrin Metab 2008;12:50-4.
18. Damcı T, Kultursay H, Oguz A, Pehlivanoglu S, Tokgozoglu L. Vascular Risk Study Group. Sub-optimal drug treatment of diabetes and cardiovascular risk in diabetic patients in Turkey. A countrywide survey. Diabetes Metab 2004;30:327-33.
19. Horvath K, Jeitler K, Berghold A, et al. Long-acting insulin analogues versus NPH insulin (human isophane insulin) for type2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2007;2:CD005613.
20. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type-2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-89.
21. Chan JC, Gagliardino JJ, Baik SH, et al. Multifaceted determinant for achieving glycemic control. The International Diabetes Management Practice Study (IDMPS). Diabetes Care 2009;32:227-33.
22. Satman I, Yilmaz T, Sengül A, et al. Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: Results of the Turkish Diabetes Epidemiology study (TURDEP). Diabetes Care 2002;25:1551-6.
23. Jönsson B; CODE-2 Advisory Board. Revealing the cost of type II diabetes in Europe. Diabetologia 2002;45:S5-12.
24. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: A randomized prospective 6-year study. Diabet Res Clin Pract 1995;28:103-17.
25. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854-65.
26. Abraira C, Colwell J, Nuttall F, et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial. Veterans Affairs Cooperative Study on Glycemic Control and Complications in Type II Diabetes. Arch Intern Med 1997;157:181-8.