ISSN: 1301-2193 E-ISSN: 1308-9846
  • Turkish Journal of
    Endocrinology and Metabolism

 

 

Giriş
Osteogenezis imperfekta (Oİ), cam kemik hastalığı olarak da adlandırılan, kemik formasyonu bozukluğu yapan ve yaklaşık 6-7/100.000 sıklıkta görülen herediter bir kemik hastalığıdır (1). İskelet dışı klinik özellikler boy kısalığı, mavi-gri sklera, dentinogenezis imperfekta (2), işitme kaybı (3), deri elastisitesinde artış ve eklem hipermobilitesidir. Oİ, ilk olarak 1979 yılında Sillence ve arkadaşları tarafından sınıflandırılmıştır. Oİnın tüm tiplerinde bulunan kemik frajilitesinin şiddeti tip I < tip IV-V-VI-VII < tip III< tip II şeklinde sıralanabilir.
Bisfosfonatlar kemik resorbsiyonunun güçlü inhibitörleridir. Oİlı hastalarda bisfosfonatlar fraktürleri azaltmada, kemik dansitesini düzeltmede ve ağrıyı geçirmede faydalıdır ve mobiliteyi arttırırlar. Çalışmalar özellikle pamidronatın Oİlı çocuk ve adölesanlarda intravenöz verilmesinin fraktürleri önlemede faydalı olduğunu göstermiştir (2).

Vaka Sunumu

Yirmi iki yaşında ikiz erkek kardeşler Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları polikliniğine başvurdu. Hikayelerinde 3 yaşında iken çeşitli kemiklerde oluşan fraktürler nedeniyle, bir üniversite hastanesinde klinik olarak Oİ tanısı aldıkları ve tanı sonrası dönemde puberte öncesi dönem daha sık olmak üzere yaklaşık 30 kez kalça, bacak, ön kol ve üst kol kemik kırıklarının olduğu öğrenildi. Her 2 hasta sık fraktür nedeniyle gelişen immobilizasyon ve kas güçsüzlüğü nedeni ile 8 yıldır tekerlekli sandalye kullanmaktaydı (Resim 1).
Aile hikayesinde yakın akrabalarda Oİ mevcuttu. Bu durum soyağacı analizi ile Resim 2de gösterilmiştir.
Fizik muayenede her iki hastanın vücut kitle indeksi 30 kg/m2 idi ve baş boyun muayenesinde gri sklera ve dentinogenezis imperfekta mevcuttu (Resim 3). Alt ekstemitelerde kullanılmamaya bağlı kas atrofisi ve yerde emeklemeye bağlı olarak dizlerde açık yaralar saptandı (Resim 4).
Laboratuvar tetkiklerinde tam kan, elektrolitler, böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri normal sınırlardaydı. Görüntüleme yöntemlerinde uzun kemik grafilerinde kortekste incelme ve ciddi osteoporoz dikkati çekiyordu (Resim 5,6). Her iki hastaya bu klinik ve laboratuar bulguları ile tip IV Oİ tanısı kondu.
Hastalar, endikasyon dışı ilaç raporu ile pamidronat tedavisi verilmesi konusunda Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı konseyinde tartışıldı ve tedavi kararı alındı. T.C. Sağlık Bakanlığına endikasyon dışı ilaç raporu için başvuruldu. Onay alındıktan sonra Montreal protokolüne göre, 4 ay ara ile ayda 3 gün 60 mg/gün pamidronat 500 cc % 0.9 NaCl içinde intravenöz infüzyon ile bir saatte verildi (2). Sadece ilk tedavide ilk gün ilaç dozu 30 mg ile sınırlandırıldı. Hastalarda pamidronata sekonder oluşabilecek ateş yükselmelerine karşı profilaktik olarak infüzyon öncesi oral parasetamol tedavisi verildi. 1 yıl boyunca hastalara toplam 3 kez tedavi uygulandı.
İlaç tedavisine ek olarak her iki hasta diyet, egzersiz, fizik tedavi ve kendi araştırmaları sonrasında faydalı olacağına inandıkları biorezonans tedavisini uyguladılar. Biorezonans tedavisinde günde altı saat manyetik bir minderde oturduklarını ifade ettiler.  Fizik tedavi protokolleri 1 ay hastanede sonrasında ise haftada iki gün ikişer saat evde olmak üzere düzenli bir şekilde programlandı. Her iki hasta ayrıca kas güçlendirme amacı ile her gün bir saat izometrik egzersiz yaptılar. Bu dönemde yaptıkları kalori kısıtlaması, egzersiz ve fizik tedavi ile 5 ayda 20 kg. verdiler. Her ikisi de 85 kg.dan 65 kg.a indi ve her iki hastanın vücut kitle indeksleri 25 kg/m2 oldu.
Her iki hasta 3 siklus pamidronat ve yukarda bahsedilen güçlendirici tedavileri aldıkları bir yılın sonunda destekle yürümeye başladılar (Resim 7). Birinci hastanın tedavi öncesi ve sonrası L1-L4 Z skorları -2.9 ve -2.4, femur Z skorları -2.6 ve -3.1 idi. İkinci hastanın tedavi öncesi ve sonrası L1-L4 skorları -2.1 ve -1.8, femur Z skorları -1.7 ve -2 idi. Olumlu tedavi cevabı nedeniyle Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı konseyinde hastaların tedavisine 1 yıl daha devam etme kararı alındı.
Tartışma
Oİ, ilk olarak 1979 yılında Sillence ve arkadaşları tarafından klinik bulgular ve kalıtsal geçiş şekline dayanarak tip I-IV olarak sınıflandırılmıştır (4). O dönemde tip I kollajeni kodlayan COL1A1/2 geninde mutasyonların saptanması nedeniyle tüm Oİlı hastaların tip I kollajenopati olarak tanımlanması şeklinde bir eğilim olmuştur. Ancak daha sonra tüm hastalarda COL1A1/2 gen mutasyonu olmadığının gösterilmesi ile bu genel görüş değişmiştir (5). 2004 yılında Rauch ve arkadaşları genişletilmiş Oİ klasifikasyonunu önermişlerdir (6) (Tablo 1). Bu sınıflamada 7 tip Oİ tanımlanmış, 2007 yılında da Oİ tip VIIIin eklenmesi Cabral ve arkadaşları tarafından önerilmiştir (7). Halihazırdaki bu klasifikasyonda problem Oİ tip I-IVün temel olarak Oİnın şiddeti ve / veya klinik ekspresyonuna göre yapılmış olması, tip VII ve VIIIin ise genetik mutasyona göre tanımlanmış olmasıdır. Tip V ve VIdaki mutasyonlar ise henüz tanımlanmamıştır. Buna dayanarak 2010 yılında Van Dijk ve arkadaşları Oİ için yeni bir sınıflama önermiştir ancak henüz bu sınıflama yaygın kabul görmüş değildir (1). Bu nedenle Oİnin tanımlanması ve klasifikasyonu halen ağırlıklı olarak klinik prezentasyona dayanmaktadır ve 2004 yılındaki genişletilmiş Sillence sınıflaması tercih edilmektedir. Oİnın tüm tiplerinde bulunan kemik frajilitesinin şiddeti tip I< tip IV-V-VI-VII< tip III< tip II şeklinde sıralanabilir. Bu bilgiler ışığında iki hastamızı değerlendirdiğimizde orta derecede boy kısalığı olması, orta-şiddetli düzeyde klinik prezentasyon, skolyoz olmaması, erişkin yaşta kırıkların azalmış olması ve babadan otozomal dominant geçiş ile klinik olarak tip IV Oİ düşünülmüştür. Ancak tip III Oİlı hastaların yaşamla bağdaşan en şiddetli Oİ grubu olduğu ve hastalarımızın belli bir dönem tekerlekli sandalyeye bağımlı kaldığı düşünüldüğünde, tip III Oİyı da ekarte etmek mümkün görünmemektedir.
da küratif tedavi yoktur ve girişimler hastanın mobilizasyonunu ve fonksiyonel kapasitesini artırmaya yöneliktir. Fizyoterapi, rehabilitasyon ve ortopedik cerrahi Oİda temel tedavi yöntemleridir (2). Nitekim bizim vakalarımızda da fizyoterapi çok önemli bir yer tutmuştur. Hastalar ayrıca bir ay alternatif bir yöntem olan biorezonans tedavisini uyguladılar. Biorezonans tedavisinin temeli şu şekilde açıklanmaktadır: İnsan organizması farklı elektromanyetik frekanslar yayar. Eksternal titreşim frekansı canlının doğal frekansına yaklaştığında amplitüd maksimum değere ulaşır. Buna rezonans adı verilmektedir. Bu frekans düzenini bozan elektromanyetik frekanslar belirlenir ve biorezonans cihazına transfer edilir. Elektrotlar vücudun belli yerlerine yerleştirilir. Cihazda hastalık yaptığı düşünülen frekanslar ters çevrilir ve hastanın vücuduna geri verilir. Biyolojik, fiziksel frekansların bu şekilde güçlendirildiği ve biorezonans terapisinin vücudun kendi kendini iyileştirici gücünü bu şekilde uyardığı ve böylece kişinin bağışıklık sistemini güçlendirdiği düşünülmektedir (8). Biorezonas terapisinin artrit ve nevraljili  hastalarda kullanımı ile ilgili yayınlar bulunmakla birlikte Oİlı hastalarda pamidronat tedavisine yardımcı bir terapi olarak kullanımı ile ilgili yayınlar bulunmamaktadır.
de ilaç tedavisi olarak bisfosfonatlar çocuk ve adölesanlarda temel tedavidir. Bisfosfonatlar osteoklast fonksiyonunu inhibe eden potent antirezorbtif ajanlardır. Buna rağmen osteoblast fonksiyon bozukluğu ile karakterize bir hastalık olarak Oİda kullanımları ise, kemik rezorbsiyon aktivitesini azaltmanın kemik yapım hücrelerinin güçsüzlüğünü kompanse edebileceği mantığı üzerinedir.
İlk olarak 1987 yılında bir çocuk hastada oral pamidronat kullanım vakası ile bisfosfonatlar Oİ tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır (9). Daha sonra takip eden zaman içinde farklı gruplar tarafından tedavi tecrübeleri yayınlanmış ve 1998 yılında çocuk ve adölesan büyük bir hasta grubunda siklik intravenöz pamidronat kullanımının rapor edilmesi sonrası kullanımları yaygınlaşmıştır (10).
Siklik intravenöz pamidronat tedavisi çalışmalarda genellikle 1-4 ay ara ile verilmiştir. Bu kronik kemik ağrısında belirgin ve hızlı bir azalma ve vertebral kemik kitlesinde hızlı bir artış ile karakterizedir. Hatta kollaps gelişmiş vertebraların bile daha normal bir büyüklüğe ve şekle eriştiği bildirilmiştir (10-12). En büyük iki çalışma hastaların yarısından çoğunda mobilitede düzelme bildirmiştir (10,13). Ancak tedavinin uzun kemik deformitelerini önleyip önlemediği veya skolyozun progresyonunu geciktirip geciktirmediği bilinmemektedir.
Kemik histolojisi çalışmaları ise pamidronatın kortikal kemik kalınlığını artırdığını göstermiştir (14). Artan trabekül sayısına sekonder trabeküler kemik volümü de artmış ancak trabeküler kalınlık üzerinde herhangi bir değişiklik görülmemiştir. Yüksek doz bisfosfonatların hayvan çalışmalarında görülen büyümeyi suprese edici etkileri nedeniyle, pamidronat tedavisinin çoccuklarda kullanımı ile ilgili endişeler olsa da, orta-şiddetli Oİsı olan çocuklarda pamidronatın büyüme üzerinde negatif etkisi olmamıştır  (13,14).
Erişkin Oİlı hastalarda bisfosfonat kullanımı ile ilgili çalışmalar ise çok az sayıdadır. Shapiro ve arkadaşları tarafından yapılan gözlemsel, randomize olmayan 63 tip I, 15 tip III ve 12 tip IV olmak üzere toplam 90 Oİlı hasta içeren bir çalışmada, 28 hastaya intravenöz pamidronat, 10 hastaya haftalık 70 mg. oral alendronat, 17 hastaya haftalık 35 mg. oral risedronat verilmiş, 35 hasta ise tedavisiz izlenmiştir (15). Bu çalışmada intravenöz pamidronat tedavisi çocuklarda ve adölesanlarda kullanılan Montreal protokolüne (2) benzer şekilde, 1.5 mg/kgdan hesaplanarak maksimum 60 mg tek doz olarak serum fizyolojik içinde intravenöz 4 saatlik infüzyon ile 3-4 ayda bir verilmiştir (15). Ortalama 52 aylık tedavi sonrası hastaların kemik mineral dansite sonuçları 161 aya kadar izlenmiştir. Tip I ve bir bütün olarak tip III/IV hastalar değerlendirildiğinde pamidronat tedavisi bazale göre L1-L4 kemik mineral dansitesinde anlamlı artış saptanmış (p=0.03), oral bisfosfonat tedavisi ise tip I Oİli hastalarda L1-L4 kemik mineral dansitesini sınırda anlamlı artırmıştır (p=0.047). 5 yıllık takip ile tedavi alan ve almayan hastalar kıyaslandığında ise pamidronat tedavisi alan tip III/IV hastalarda fraktür oranlarında azalma saptanmış ancak oral bisfosfonat tedavisi sonrası bu azalma görülmemiştir. Tip I Oİlı hastalarda ise bisfosfonat tedavisi fraktür hızını azaltmamıştır. 46 erişkin Oİ hastasında bir başka bisfosfonat olan neridronatın etkisinin araştırıldığı bir çalışmada, 30 dakikalık intravenöz 100 mg. neridronat 3 ayda bir infüzyon 2 yıllık tedavi ve takip sonunda, kemik mineral dansitesinde anlamlı artma ve klinik fraktür riskinde anlamlı azalma sağlamıştır (16).  Erişkinlerde yapılan bir diğer çalışma ise, Chevrel ve arkadaşları tarafından 64 Oİlı hastada 10 mg/gün oral alendronatın etkilerinin araştırıldığı 3 yıllık randomize plasebo kontrollü çalışmadır (17). Bu çalışmada alendronat tedavisi ile lumbal ve total kalça kemik mineral dansitesinde anlamlı artış olmuş ancak hasta sayısı alendronatın fraktür oranları üzerine etkisini değerlendirmek için yetersiz olarak bildirilmiştir.
Bildirdiğimiz iki hasta açısından değerlendirdiğimizde, her iki hastada pamidronat tedavisinin herhangi bir yan etkisi olmamıştır. Her iki hasta kemik ağrılarında belirgin azalma bildirmiş ve tedavi aldıkları bir yıl boyunca yeni kemik kırıkları olmamıştır. Ancak her iki hastada kilo kaybı, düzenli egzersiz, fizik tedavi gibi mobilize olmalarını olumlu etkileyecek başka faktörler de olduğundan tek başına ilaç tedavisinin bu hastalarda ne düzeyde etkisi olduğunu ayırt etmek güçtür.
Bisfosfonat tedavisi ile ilgili önemli bir sorun bu tedavinin uzun vadedeki faydalı etkilerinin henüz bilinmiyor olmasıdır. Elli altı pediatrik Oİlı hastada yapılan dansitometrik bir çalışmada 3-4 yıllık pamidronat tedavisi sonrası kemik mineral dansitesindeki değişiklik hızının yavaşladığı görülmüştür (11). Histolojik çalışmalarda da benzer şekilde iliak kemik kortikal kalınlığında pamidronat tedavisinin ilk 2.4 yılında yaklaşık 2 katı artma görülürken, 3 yıl daha tedaviye devam edildiğinde çok hafif değişiklik saptanmıştır (17,18). Bu nedenle, tedavinin uzun vadeli sonuçları henüz bilinmediğinden pamidronat tedavisinin süresinin genç erişkinlerde sınırlı tutulması önerilmektedir (2).
Gelecekte Oİ tedavisinde sağlıklı kişilerden kemik iliği stromal hücre transplantasyonu yapılması ve gen mutasyonlarını elimine edici yaklaşımlar umut vadeden tedavi yöntemleri olabilir (2).

Yazışma Adresi: Mine Öztürk, Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Konya, Türkiye
E-posta: drmineozturk@gmail.com  Geliş Tarihi: 12.10.2010 Kabul Tarihi: 22.10.2010


Kaynaklar
1. Van Dijk FS, Pals G, Van Rijn RR, Nikkels PGJ, Cobben JM. Classification of osteogenesis imperfecta revisited. Eur J Med Genet 2010;53:1-5.
2. Glorieux F. Osteogenesis imperfecta. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008;22:85-100.
3. Fano V, Rodríguez CM, Del Pino M, Buceta S, Obregón MG, Primomo C, García H, Miscione H, Lejarraga H. Osteogenesis imperfecta. Clinical, functional and multidisciplinary evaluation of 65 patients. An Pediatr (Barc) 2010;72:324-30.
4. Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet 1979;16:101-16.
5. Sillence DO, Barlow KK, Garber AP, Hall JG, Rimoin DL. Osteogenesis imperfecta type II delineation of the phenotype with reference to genetic heterogeneity. Am J Med Genet 1984;17:407-23.
6. Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet  2004;363:1377-85.
7. Cabral WA, Chang W, Barnes AM, Weis M, Scott MA, Leikin S, Makareeva E, Kuznetsova NV, Rosenbaum KN, Tifft CJ, Bulas DI, Kozma C, Smith PA, Eyre DR, Marini JC. Prolyl 3-hydroxylase 1 deficiency causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/severe osteogenesis imperfecta. Nat Genet 2007;39:359-65.
8. Jia D, Li G. Bioresonance hypothesis: a new mechanism on the pathogenesis of trigeminal neuralgia. Med Hypotheses 2010;74:505-7.
9. Devogelaer JP, Malghem J, Maldague B, Nagant de Deuxchaisnes C. Radiological manifestations of bisphosphonate treatment with APD in a child suffering from osteogenesis imperfecta. Skeletal Radiol. 1987;16:360-3.
10. Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 1998;339:947-52.
11. Rauch F, Plotkin H, Zeitlin L, Glorieux FH. Bone mass, size and density in children and adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of intravenous pamidronate therapy. J Bone Miner Res 2003;18:610-4.
12. Arikoski P, Silverwood B, Tillmann V, Bishop NJ. Intravenous pamidronate treatment in children with moderate to severe osteogenesis imperfecta: assessment of indices of dual-energy X-ray absorptiometry and bone metabolic markers during the first year of therapy. Bone 2004;34:539-46. 13. Aström E, Söderhäll S. Beneficial effect of long term intravenous bisphosphonate treatment of osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child 2002;86:356-64.
14. Rauch F, Travers R, Plotkin H, Glorieux FH. The effects of intravenous pamidronate on the bone tissue of children and adolescents with osteogenesis imperfecta. J Clin Invest. 2002;110:1293-9.
15. Shapiro JR, Thompson CB, Wu Y, Nunes M, Gillen C. Bone mineral density and fracture rate in response to intravenous and oral bisphosphonates in adult osteogenesis imperfecta. Calcif Tissue Int 2010;87:120-9.
16. Adami S, Gatti D, Colapietro F, Fracassi E, Braga V, Rossini M, Tatò L. Intravenous neridronate in adults with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 2003;18:126-30.
17. Chevrel G, Schott AM, Fontanges E, Charrin JE, Lina-Granade G, Duboeuf F, Garnero P, Arlot M, Raynal C, Meunier PJ. Effects of oral alendronate on BMD in adult patients with osteogenesis imperfecta: a 3-year randomized placebo-controlled trial. J Bone Miner Res 2006;21:300-6.
18. Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Pamidronate in children with osteogenesis imperfecta: histomorphometric effects of long-term therapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:511-6.