ISSN: 1301-2193 E-ISSN: 1308-9846
  • Turkish Journal of
    Endocrinology and Metabolism

Introduction

A-MİNERALOKORTİKOİDHORMONLARIN SENTEZİ, METABOLİZMASI VE ETKİSİ

Sürrenal’den salgılanan ana mineralokortikoid ürünler aldosteron ve 11- deoksikortikosteron (DOC) tur. Kortizol yüksek intrinsik mineralokortikoid akitiviteye sahip olmakla birlikte böbrekteki etkisi lokal yıkım nedeniyle hemen hemen ortadan kaldırılır. Aldosteron esas olarak zona glomerulosa da yapılır ve primer olarak renin-anjiotensin sisteminin kontrolü altındadır. Diğer düzenleyiciler arasında Na+ ve K+ düzeyleri ile ACTH ve dopamin bulunmaktadır. Onsekiz hidroksikortikosteron dışında zona glomerulosadan kaynaklanan aldosteron öncüleri normalde plazmada çok düşük düzeylerde bulunabilir. Zona fasikülatadaki iki major biosentetik yolak ACTH kontrolü altındadır. 17-hidroksi yolağı tarafından oluşturulan ana ürün kortizoldür. 17-doeksi yolağının ana steroid ürünü ise önemli mineraolkortikoid aktivitesi bulunan DOC’tur. Kortikosteron ve 18-hidroksideoksikortikosteron da önemli ölçülerde yapılırlar fakat bu steroidler insanlarda çok az mineralokortikoid aktiviteye sahiptirler.
Aldosteron zona fasikülata da yapılan steroidlerin aksine kortikosteroid bağlayıcı globuline zayıf bir şekilde bağlanır, dolaşımda esas olarak albümine bağlanmaktadır. Serbest aldosteron total plazma konsantrasyonunun yaklaşık %30- 50 kadarını oluşturur, oysa zona fasikülatada yapılan ürünlerin yalnızca %5-10 kadarı serbest halde bulunmaktadır. Aldosteron göreceli olarak kısa ömürlü olup yarı ömrü yaklaşık 15-20 dakika kadardır. Esas olarak karaciğerde yıkılır ve tetra hidroaldosteron oluşur. Diğer metabolit olan aldosteron-18- glukuronid böbrekte oluşur ve salınan aldosteronun %5-10 kadarından sorumludur. Az miktardaki aldosteron idrara geçer ve kolayca ölçülebilir. Aldosteron salınım hızı Na+ alımına bağlı olarak 50-250 mikrogram/ gün arasında değişmektedir. DOC yaklaşık aldosteron ile aynı oranda salınmakla birlikte kortizola benzer şekilde yaklaşık tümü CBG’ye bağlanır ancak % 5 kadarı serbest formda bulunur. Karaciğerde tetra hidrodeoksikortikosterona dönüştürülür, glukouronik asidle konjuge edilir ve idrarla atılır. İdrarda serbest olarak DOC hemen hemen saptanamayacak düzeydedir.
Aldosteron ve DOC mineralokortikoid reseptörler için eşit affiniteye sahiptirler, kabaca eşit konsantarsyonlarda bulunurlar ancak aldosteron çok daha fazla öneme sahiptir. Bunun nedeni aldsoteronun çak daha fazla serbest halde bulunmasıdır. Kortizol da aldosteronla eşit mineralokortikoid affiniteye sahiptir ve plazmadaki serbest konsantrasyonları aldosterondan 100 kata daha fazladır. Bu nedenle kortizol hipofiz ve kalp gibi pek çok dokuda esas mineralokortikoid reseptörleri işgal eder. Bununla birlikte normal dolaşan düzeylerde tipik hedef dokularda (böbrek, kolon ve tükürük bezleri) lokal olarak kortizona dönüştürüldüğü için (11- beta hidroksisteroid dehidrojenaz aracılığıyla) mineralokortikoid etkiye katkıda bulunmamaktadır. Kortizol bu enzimlerin yetersizliği yada inhibisyonu durumunda dönüşümün azalmasına bağlı olarak mineralokortikoid hipertansiyona yol açabilir.
Mineralokortikoidler hücre membranını geçerler ve sitozoldeki mineraolkortikoid reseptörle kombinasyon yaparlar. Aktif steroid-reseptör kompleksi hedef hücrenin nükleusuna hareket eder ve orada mineralokortikoid- reponsif genlerin transkripsiyon hızını etkiler. Bunun ardından spesifik mRNA düzeylerini ve onların protein ürünlerini düzenler. Aldosteronun indüklediği proteinler luminal Na+ kanalını düzenleyen, Na+un hücre içine girişini kolaylaştıran ve Na+ -K+ ATPaz pompasının komponentleri olan faktörleri içermektedir.
Aldosteronun birincil erken etkisi 1 saatten daha kısa sürede başlar ve bu etki Na+ kanalı üzerinedir. Toplayıcı tubülde ve distal bükülmüş tübül parçasında aldosteron apikal membran hedeflenmesini artırır, sentezini artırır ve açık kanalların olasılığını artırır. Son zamanlarda erken yanıtın anahtar bir mediatörü sodyum kanal aktivitesini artıran aldosteron düzenleyici kinaz olarak tanımlanmıştır. Daha sonraki etkileri (hormon uygulanmasından 6-24 saat sonra oluşur) Na+ -K+ ATPaz aktivasyonunu ve hücre morfolojisi ile enerji metabolizmasını içerir. Bu sayılanların bir kısmı değişen intrasellüler sodyum konsantrasyonundan dolayıdır. Direkt olarak sodyum absorbsiyonuna ek olarak aldosteronun indüklediği iyon transportundaki bu değişikliklerin esas etkisi renal tubüldeki karşıt elektriksel potansiyel farkını artırmaktır. Artan luminal negatiflik K+ un tubüler sekresyonunu kuvvetlendirir. Tubuler sodyum, sodyum pompası aracılığıyla extrasellüler sıvıyı içeri sokar böylece normal kompozisyon ve volümün devamlılığına yardım eder. Tüm bu olaylar aynı zamanda tükürük, ter ve feçes gibi diğer salgılayıcı sistemlerde de oluşmaktadır ve etkiler bunlarda da ölçülebilir.

MİNERALOKORTİKOİD FAZLALII (HİPERLADOSTERONİZM)

Hiperaldosteronizm adrenal bezden aşırı aldosteron salınımına bağlı primer olarak oluşabildiği gibi diğer metabolik olayların uyarmasına bağlı sekonder olarak da ortaya çıkabilir.

PRİMER HİPERALDOSTERONİZM

İlk defa Conn tarafından 1955 yılında tanımlanan ve Conn Sendromu olarak da bilinen primer hiperaldosteronizm hipertansiyonun tam olarak tedavi edilebildiği birkaç hastalıktan birisi olup; genellikle tek bir adenoma yada bilateral hiperplaziye, yada bazen olduğu gibi söz konusu iki bozukluğun varyantlarına bağlı olarak adrenal kortexten aşırı ölçüde aldosteronun yapılması ve salınımına bağlı olarak ortaya çıkan bir sendromdur. Primer hiperaldosteronizme yol açan olaylar ve özellikleri Tablo 1’de gösterilmiştir.
Tablo 1: Çeşitli primer hiperaldosteronizm tiplerinin demografik ve klinik karakteristikleri (Ganguly A. Primary aldosteronism. NEJM. Volume 339:1828-1834, 1998’den alınmıştır)

PREVALANS

Conn hastalığın tanımlandığı yıllarda bu sendromun esansiyel hipertansiyonlu hastaların %20 kadarında olduğunu belirtmekle birlikte günümüzde aldosteron/renin oranının rutine girmesiyle birlikte primer hiperaldosteronizmin seçilmemiş hipertansiyonlu hastaların %1’inden azını oluşturduğu gösterilmiştir. Hastalığın prevalansı seçilmemiş hipertansifler arasında %0.5 ile 2 arasında değişmektedir. Bununla birlikte insidentaloma dahil sürrenaldeki patolojik değişiklikler hipertansiyonsuz kişilere bakışla hipertansiflerde daha sık rastlanmaktadır. Yine rastlantı sonucu bulunan sürrenal adenomlarının yaklaşık % 1 kadarının aldosteronoma olduğu kabul edilemektedir.

ETYOLOJİ

Aldsoteronoma primer aldosteronizmin % 60 ile en sık nedenidir. Aldosteronomalar tipik olarak küçüktürler (2 cm’den az), kesi yüzeyleri sarı renklidir, hemen her zaman benigndirler ve sürrenalin 3 tabakasını da içerirler. Primer hiperaldosteronizmin etyolojisi Tablo 2‘de sıralanmıştır.
Tablo 2: Primer hiperaldosteronizmin nedenleri
Bilateral mikronodüler yada makronodüler adrenal hiperplazi ile ilişkili olan idiopatik aldosteronizm primer aldosteronizm olgularının % 20- 30’undan sorumludur. Bilateral yada unilateral adrenal hiperplazili hastaların bir subgurubu primer adrenal hiperplazi olarak tanımlanmıştır, ayrıca unilateral adrenal hiperplazi de tanımlanmıştır. Çok nadir olgularda adrenal karsinoma da primer hiperaldosteronizma yol açabilir. Bu malign tümörler daha büyüktürler ve lokal yada uzak metastaz yapabilirler.
Aldosteronomalar kadınlarda erkeklerden daha sıktır, çocuklarda ise nadiren görülürler. En sık 30- 50 yaşları arasında ortaya çıkar. İdiopatik aldosteronizm erkeklerde daha sıktır, aldosteronomadan daha ileri yaşta görülür ve primer aldosteronizm için değerlendirilen hasta serilerinde aldosteronoma kadar sık görülürler. Aldosteronomalı bazı hastalar tamamen asemptomatik olurken; diğerleri hipertansiyon (başağrısı), hipokalemi (poliüri ve noktüri yada kas krampları) yada her ikisine sahip olabilirler. Bazen ağır kas krampları, paresteziler, tetani yada paralizi derin hipokalemiye bağlı olarak ortaya çıkabilir. Ağır retinopati sık görülmez. Pek çok endokrin tümörün aksine aldosteron üreten tümörler ailesel özellik göstermemekle birlikte ailesel aldosteron üreten adenomalar da bildirilmiştir. Dominant adenomlu hastaların ipsilateral yada kontrlateral adrenal glandlarında ilave küçük adenomlar saptanmıştır. Adrenal adenomlar ve hiperplazi iki farklı olgudan ziyade muhtemelen adrenal anomalilerin bir spektrumunu yansıtır. Bu durum şunlardan dolayı kabul edilmektedir; 1-Hem adenomalar hemde hiperplazi stimulatör manevralara yanıtlı yada yanıtsız olabilirler, 2-Adenomatöz ve hiperplastik anomaliler sıklıkla aynı hastada görülürler ve 3-Hiperplazi diffüz olabileceği gibi mikro va makro nodüler yapıda olabilir. Primer aldosteronizmde aldosteron salınımı parsiyel olarak otonomdur ve PRA düşüktür.Aldosteron salınımı volüm genişlemesiyle yada artmış sodyum alımı (sodyum yüklemesi) ile baskılanamaz. Aldosteronomalı hastalarda aldosteron salınımı önemli ölçüde kortikotropin ile düzenlenir ve olgunların çoğunda anjiotensine yanıtsızdır (örneğin dik posture). Kortizolün sirkadyen ritmine paralel bir salnımın gösterir ve geçici olarak glukokortikiodlere yanıt olarak baskılanır.
İdiopatik aldosteronizmli ve aldosteronomalı olguların % 20’sinde salınım anjiotensin II ile düzenlenir ve sonuç olarak dik pozisyona normal yanıt verebilir. Sonuç olarak iki tip aldosteronoma bulunmaktadır ve bunların yaklaşık % 80 kadarı kortikotropine yanıtlıyken kalan % 20 ‘si anjiotensin II’ye duyarlı olarak karşımıza çıkmaktadır.

KLİNİK BULGULAR

Primer aldosteronizmin klasik bulguları hipertansiyon, hipokalemi, aşırı üriner potasyum atılımı, hipernatremi ve metabolik alkalozdur. Hipertansiyon hemodinamik olarak artmış periferik vasküler dirençle karekterizedir. Hafifçe bir volüm genişlemesi vardır ve bu volüm genişlemesi artmış total vücut ve değiştirilebilir sodyum içeriği ile karekterizedir. Aldosteronun pressör etkileri kendisinin renal mineraolkortikoid reseptörü aracılığıyla oluşan sodyum retansiyonuna bağlıdır. İnsan mineralortikoid reseptörü klonlanmış, dizinlenmiş ve expresse edilmiştir. Ayrıca glukokortikoidlere ve mineraolkortikoidlere eşit alıcılık yaptığı gösterilmiştir. Aldsoteronun göreceli olarak küçük miktarları kortizolün çok daha yüksek konsantrasyonlardaki etkisini gösterebilmektedir. Kortizol’ü mineraolokortikoid etkisi olmayan kortizon’a çeviren 11-beta hidroksisteroid dehidrojenaz enzimi etkisiyle bu sonuç oluşmaktadır. Mineraolkortikoid reseptörler üzerine aşırı olan aldosteron etkisi sodyum reabsorbsiyonunu artırır, yine distal tubulusta potasyum ve hidrojen iyon atılımı da artar ve sonuç olarak bu durum sıklıkla hipokalemik metabolik alkaloz yanında hipertansiyonla sonuçlanır.

TARAMA

Hipertansiyonlu bir hastada spontan hiopkaleminin varlığı aldosteronizmin varlığı için güçlü bir endikatör olsa da hastaların en az % 20’sinin normal potasyum düzeylerine sahip olduğu unutulmamalıdır. Ayrıca hipertansiyonlu bazı hastalar kullandıkları diüretik tedavi, licorice (meyan kökü) alımı, sekonder hiperladosteronizm yada mineralokortikoid aşırılığıyla ilişkili diğer hastalıkların bir sonucu olarak bulunabilir. Glukokortikoidle düzelen hiperaldosteronizmli hastalarda serum potasyum düzeyleri düşük olabilmekle birlikte genellikle normal sınırlar içerisindedir. Teadivi edilmemiş hiperladosteronizmli tüm hastalarda plazma renin aktivitesi baskılanmıştır ve esansiyel hiperladosteronizmli hastlarda da benzer bir durum söz konusudur. Sekonder hiperladosteronizmli hastalarda ise PRA yüksektir.Ayrıca sodyum alımının ölçüsü ve alınan bazı ilaçlarda plazma renin düzeyini değiştirebilir. Böylece ne plazma potasyum düzeyinin ölçümü nede plazma renin düzeyinin belirlenmesi tam olarak yeterli olmadığı gibi aldosteronizm için güvenilir bir tarama yöntemi henüz bulunmamaktadır. Tedavi edilmemiş hipertansiyonlu bir kişide plazma aldos teron düzeyinin plazma renin aktivitesine oranı primer hiperaldosteronzimli hastaların esansiyel hipertansiyonlulardan ayrılmasında çok daha kabul edilebilir bir tarama yöntemidir. Testlerin zamanı (sabahleyin), testten önce hastanın pozisyonu (dik), ve ölçümün ünitesi standardize edilmelidir. Spontan yada diüretik tedaviye bağlı olarak derin hipopotasemi bulunan hipertansif hastalar mutlaka değerlendirilmelidirler. Tedavi edilmemiş hipertansiyonu bulunan düşüknormal serum potasyum düzeyli hastalarda (yaklaşık 3.5 mmol/l) ve aldosteronizm için yüksek riskli hastalarda (adrenal insidentaloma yada dirençli hipertansiyon) eğer aldosteron/renin oranı 30’un üzerinde ise hasta mutlaka ileri değerlendirmeye alınmalıdır. Genç yada çocuk hipertansiyonlu hastalar aile öyküsü olsun yada olmasın glukokortikoid ile düzeltilebilen hiperaldosteronizm yönünden değerlendirilmelidirler. 25 mg tek doz Captopril uygulamasından 2 saat sonra plazma aldosteron düzeyinin ölçülmesi olası bir tarama testi olarak önerilmiş ancak beklentileri karşılamaktan uzak kalmıştır.

BİYOKİMYASAL KLİNİK BULGULAR

Aldosteronizmi düşündüren biokimyasal bulgular arasında spontan hipokalemili metabolik alkaloz ve serum sodyum düzeyinin yüksek-normal değerlerde olması sayılabilir. Fazladan potasyum alımı olmadan hipokaleminin varlığında artmış üriner potasyum atılımı (> 30 mmol/24 saat) kuvvetle hiperaldosteronizmi düşündürür. Hipokalemi aldosteronomalı hastalarda idiopaik aldosteronizmli hastalardan daha daha belirgindir. Hipomagnezemi ve/veya glukoz entoleransı da gözlenebilir. Plazma renin aktivitesi (PRA) tedavi edilmemiş hemen hemen tüm primer aldosteronizmli olgularda baskılanmıştır. Bununla birlikte hipokalemi ve baskılanmış plazma renin düzeyleri primer aldosteronizm tanısı için yeterli değildir. Plazma aldosteron düzeylerinin plazma reninine oranı artan bir şekilde primer aldosteronizm için bir tarama testi olarak kabul edilmektedir. Cutoff değeri >30 olduğunda aldosteronizmli olguların çoğu tanınabilmektedir. Bu ölçüm için gerekli koşullar dikey postür ve örneğin sabah alınması dır. Uygulamadan 2 saat sonra ölçümün yapıldığı kaptopril testi de tanıda yardımcı olmaktadır. Aldosteronizmin en tanımlayıcı biyokimyasal tanısı sırasıyla sodyum yükleyen ve azaltan fizyolojik manevralarla ve aldosteronun ve renin salınımının inhibisyonu ve uyarılmasıyla yapılır. Tedavi edilmemiş yada tedavi edilen ancak en az 2 hafta önce ilacı kesilen hipertansiyonlu bir hastada 2-3 gün boyunca yüksek tuz diyeti alınırken varolan yüksek üriner aldosteron atılımı, 2-4 saatlik tuz infüzyonundan sonra yüksek plazma aldosteronu, takiben düşük sodyum alımı ve fursemid alımı ile birlikte düşük plazma renin aktivitesi tanıyı kesinleştirir. Tuz yüklemeden sonraki 24 saat içinde üriner aldosteron atılımının 14 mikrogramdan az olması primer aldosteronizm tanısını ortadan kaldırır. Unutulmamalıdır ki yüksek tuz alımı hipokalemiye neden olabilir ve hipokaleminin düzeltilmesi uygun aldosteron yanıtının oluşması için ve oluşabilecek tıbbi sorunların önlenmesi açısından çok önemlidir. Antihipertansif tedavinin kesilemediği ağır hipertansiyonun varlığı durumunda tedavide renin ve aldosteron yanıtlarını etkilemesi en az olası olan antihipertansif ilaçların devamı (örneğin alfa blokerler) uygun olacaktır.

PRİMER HİPERALDOSTERONİZMİN TANISAL PROTOKOLÜ

Primer hiperaldosteronizmin tanısal yaklaşımı geniş bir farklılık göstermektedir. Bazı merkezlerde yalnızca hipokalemi ve hipertansiyonlu hastalar araştırılmaktadır. Ancak yapılan çalışmalarda bu sendromu olan hastaların çoğunun normokalemik olduğu gösterildiğinden bu yaklaşım benimsenirse çok sayıda hastanın atlanacağı açıktır. Diğer bazı merkezlerde tüm hipertansif hastalarda tarama yapılmaktadır. Tanı konulmadığı zaman cerrahi girişim gibi kesin tedavi sağlayabilen müdahaleler yapılmadığından yaşam boyu yapıla cak antihipertansif tedavi göz önüne alındığında maliyetinin kabul edilebilir olduğu açıktır. Eğer bu yaklaşım çok radikal olarak kabul edilirse diğer bir yöntem kan basıncı zor kontrol altına alınan genç hipertansiflerle hipokalemiklerin birlikte taranmasıdır.Mayo klinikte 1960-1991 yılları arasında yılda ortalama 12 hasta tanınırken taramanın kolaylaşmasıyla son 8 yılda tanı konulan hasta sayısı 10 kat artmıştır. Mayo klinik’te kullanılan algoritmaların uyarlanmış versiyonları Şekil-1 de gösterilmiştir.
Şekil 1: Primer hiperaldosteronizm algoritmi.
Plazma potasyum düzeylerinin başlangıç tanısı için anahtar olarak kabulü çok doğru değildir, çünkü potasyum düzeyleri eritrosit hemolizi nedeniyle ve turnikeye bağlı kas krampı nedeniyle artabilmektedir. Normokalemi için diğer bir neden de hastanın yeterli ölçüde sodyum almamasıdır. Üriner potasyum atılımı distal tübüldeki sodyum yüküyle ilişkilidir. Eğer 24 saatlik idrardaki sodyum miktarı 100 nmol/l’nin altındaysa araştırmacıların çoğu 5 gün boyunca 6 g/gün sodyum alınmasını ve potasyum ölçümünün bundan sonra yinelenmesini önermektedirler. Normokalemik primer aldosteronizmin kesin prevalansı bilinmemekle birlikte daha önceleri düşünülenden yüksek olduğu kabul edilmektedir. Çoğu yazar bu antitenin uygun sodyum alımı koşuluyla nadir olduğunu iddia etmelerine rağmen yapılan çalışmalarda % 7 ile 38 arasındaki primer hiperaldosteronizmli hastanın potasyum düzeyleri 3.6 mEq/L nin üzerinde bulunmuştur. Aldosteron/ PRA oranının taramaya girmesini takiben primer hiperaldosteronizmli hastaların %60-70 kadarının normokalemik olduğu bildirilmiştir. Plazma sodyum düzeylerinin genellikle referans aralıkların üst bölümünde oldukları yada bazen yüksek bulundukları bildirilmiştir.

1-Mineralokortikoid fazlalığının taranmasında mukozal potansiyel farkın ölçülmesi

Kolon ve rektumda sodyum karşı-akımı aldosteron tarafından uyarılır, böylece hem primer hem de sekonder hiperaldosteronizmde fekal sodyumda azalma potasyumda ise artma ortaya çıkar. Sodyumun reabssorbsiyon hızının artışı rektum ve pelvik kolondaki karşıt potansiyel farkın (PD) artışıyla ilişkilidir. Bu durum aldosteron fazlalığı için hızlı bir tarama testi olarak kullanımışsa da değeri sınırlı bulunmuştur. Daha sonra Skrabal ve arkadaşları oral ve rektal potansiyel farkını (PD) ölçmüşler, daha sonra oral PD’den rektal PD’yi çıkarmışlar ve testin güvenilirliğini sağlamışlardır. Bu yöntem günümüzde daha çok biyokimyasal çalışmaların kolay bulunamadığı durumlar için hızlı bir tarama testi olarak kullanılmaktadır. Lidlle sendromlu hastalarda nazal PD’nin ölçülmesi rektal PD’nin ölçümüne alternatif oluşturabileceği gösterilmiştir.

2-Renin –Anjiotensin- Aldosteron aksının değerlendirilmesi: Plazma ve üriner aldosteron ölçümü

Primer hiperaldosteronizmin ana özelliği göreceli olarak baskılanmış renin-anjiotensin sistemi ile birlikte olan aldosteron fazlalığıdır. Antihipertansif ilaç tedavisi ve hipokaleminin aldosteron salınımını inhibe etmesi dahil çeşitli etkenler bu durumu etkileyerek yanlış tanı konulmasına yol açabilirler.
Plazma potasyum düzeyi 3 mmol/L’nin altında ise aldosteron ölçümünden önce potasyum suplementasyonu yapılmalıdır. Aynısı substraction PD için de geçerlidir. Aldosteron/PRA oranının kullanılması bu ölçümlerin yapılmasında gerekli olan koşullar bakımından büyük bir özgürlük getirmiştir. Brisbana gurubu Aldosteron/PRA oranını 2-4 saatlik gece yarısı yatar pozisyondan sonra sabahleyin dik pozisyonda ölçmektedir. Plazma aldosteron ölçümüne bir alternatif de 24 saatlik üriner aldosteron atılımının ölçümüdür. Gerçekte ölçülen şey aldosteronun pH 1 deki asid labil metaboliti olan aldosteron 18 glukuronid’dir. Yine akılda tutulmalıdır ki bu madde salınan aldosteronun yalnızca % 15’ini yansıtır. 3_, 5_-tetrahidroaldosteron (metabolitlerin %15-40) ölçümü daha az kullanışlıdır. Plazma aldosteron ölçümünde olduğu gibi üriner aldosteron atılımı özellikle ağır hipokalemisi olan primer hiperaldosteronizmli hastalarda normal olabilir. Diğer bir neden idrarın tam olarak toplanmamasıdır. Bazı hastalarda intermittent olarak fazla aldosteron salınımı tanımlanmıştır. Yine üriner aldosteron atılımı yaşla birlikte azalmaktadır. Bu nedenle yaşa uyarlanmış referans aralıkları kullanmak yararlıdır.

3-Plazma Renin aktivitesi

Renin-anjiotensin sistemi en yaygın olarak PRA ölçümü ile değerlendirilmektedir. Bu ölçüm daha sonra radioimmunoassay ile belirlenen anjiotensin 1 in vitro olarak üretimine bağıldır. Bu ölçümün bir index olarak geçerliliği anjiotensinojen adlı renin substratının yeterliliğine bağlıdır. Primer aldosteronizmde sekonder aldosteronizmin aksine PRA genellikle ya çok düşüktür yada saptanamayacak düzeylerdedir. Ana sorunlardan birisi primer aldosteronizmli hastaları LREH (düşük reninli esansiyel hipertansiyon) (esanisyel HT’lu hastaların yaklaşık %35’i bu guruba girer) ‘ten ayırmaktır. Diğer bir zorluk ta diüretik tedavi (özellikle uzun süreli aldosteron antagonistleriyle tedavi) yada eşlik eden renal hastalıktır. Renin salınımının dik postürle yada volüm yada tuz kaybıyla uyarıldığı varsayılmaktadır. Bu nedenle hastanın postürünün ve mümkünse sodyum alımının bilinmesi PRA’nın doğru yorumlanması için gereklidir. Böylece kan örnekleri aldosteronla aynı zamanda 30 dakikalık yatar pozisyonda bekledikten sonra saat 08:00 da alınmaktadır.

4-Plazma Renin Konsantrasyonu

Aldosteron-renin profilinin çıkarılmasında PRA’nın yerine kullanılabilmektedir. Bu yöntem alınan örneklerin bir posta aracılığıyla gönderilebilmesi avantajına sahiptir.

5-Aldosteron-Renin Profillemesi

Tanı konulmasındaki zorluklardan dolayı pek çok gurup aldosteron/PRA oranının bir tarama testi olarak kullanımına bakmışlardır. Gerçekten de bu yaklaşımla primer hiperaldosteronizmli olgu sayısı şaşırtıcı biçimde artmıştır. Edward CRW ve ark. 254 ardışık hipertansiyonlu hastanın 13 (%5.1) ünde aldosteron/renin oranında primer aldosteronizm lehine bulgu saptamışlar, bu hastaların 4 tanesinde (%1.6) aldosteron salgılayan adenoma bulunmuştur. Hiramatsu ve ark. APA’lı hastalarda aldosteron /PRA (aldosteron pg/ml), PRA (ng/ml/ssat) her zaman 400ün üzerinde bulurken esansiyel hipertansiyonlularda 200’ün altuında bulmuşlardır.

6-Primer aldosteronizmden şüphelenilen hastalarda ilaç tedavisinin renin-anjiotensinaldsoteron sistemi üzerine etkileri

Pek çok ilacın renin ve aldosteron salınımını etkileyerek aldosteron/PRA oranınını etkilediği bilinmektedir. Spironolakton alan hastalar 6 hafta kadar bu ilaç kesilmeden değerlendirmeye alınamazlar. Beta blokerler, renal yetersizlik ve ileri yaş yalancı pozitif sonuca yol açarken, diüretikler ve dihidropiridinler yalancı negatifliğe yol açarlar. Pirazosin, hidarlazin, betanidin ve ACE inhibitörleri primer hiperaldosteronizmli hastalarda aldosteron /PRA oranına çok az etki etmeleri nedeniyle kullanılabilirler. İlacın kesilmesini takiben antihipertansif ilaç kullanmak gereği ortaya çıkarsa betanidin 10 mg günde 3 kez kullanılabilir. Diğer adrenerjik nöron blokerlerinde postural hipotansiyon sorun olabilir.

7-Primer aldosteronizmden şüphelenilen hastalarda renin-anjiotensin-aldsoteron ekseninin dinamik testleri

Diğer endokrin olaylarda olduğu gibi tek bir plazma örneğinin yada 24 saatlik idrar örneklerinin tanısal değeri dinamik testlerle kuvvetlendirilebilir. Bu amaçla yapılan testler Şekil 2’de gösterilmiştir.
Şekil 2: Primer aldosteronizmden şüphelenilen hastalarda renin-anjiotensin-aldsoteron ekseninin dinamik testleri (Endocrinology. Eds.DeGroot LJ and Jameson JL’den alınmıştır)

a-Tuz yükleme testi
Bu test diyetsel sodyumu artırarak, tuz infüzyonuyla, exojen mimeralokortikoid uygulayarak yada bunların kombinasyonuyla yapılabilir.Bu testlerdeki temel düşünce tuz ile oluşan volüm expansiyonunun normal kişilerde PRA ve plazma aldosteronunu baskıladığı halde primer hiperaldosteronizmli hastalarda aynı baskılanmanın oluşmamasıdır. Bu düşünce aldosteron salgılayan adenomlarda (ASA) geçerli olmakla birlikte idiopatik adrenal hiperplazide (IAH) baskılanma oluşabilir. Dolayısıyla bu test yalnızca hiperaldosteronizmin tanısında değil aynı zamanda ASA ile IAH’nin de ayrılmasında da yardımcıdır. 1967’de Biglieri ve arkadaşları 3 günlük deoksikortikosteron asetat (DOCA) uygulanmasının ASA’da üriner aldosteron baskılanmasına yol açmadığı halde IAH’de baskılandığını gösterdiler, ancak sonra yapılan çalışmalarda da IAH’nin de baskılanma yapamayacağını göstermiştir. Yüksek sodyum diyeti ve oral flurokortizon ile tuz yüklemesinin kombinasyonunun primer aldosteronizmin ayrılmasında yararlı olabileceği söylenmekle birlikte adenom ile hiperplazinin ayrımını yapamayabileceği unutulmamalıdır.
Yüksek sodyum diyeti (<200 mEq/gün) uygulanan hastalarda üriner aldosteron atılımının yeterli oranda baskılanmaması primer aldosteronizm için basit bir test olarak kullanılmıştır. Bu testte 3 gün sonra normal kişilerde aldosteron salınımı baskılanır ve 12 _g/24 saat’in (33 nmol) altına iner. Buna karşın primeraldosteronizmli hastalarda bu baskılanma ortaya çıkmaz. Aynı zamanda tuz yüklemeden sonra üriner ve plazma sodyumu ve potasyumunun ölçülmesi de yaralı olmaktadır. Üriner sodyum 200 mEq’ı geçmelidir. Yine primer aldosteronizmli hastada plazma potasyumu 3.5 mEq/L’nin altına düşecektir.
Alternatif bir yaklaşım da intravenöz tuz infüzyonundan sonra plazma aldosteron düzeyinin ölçülmesidir. Bu test esansiyel hipertansiyonla primer aldosteronizmin ayrımında kullanılır. Esansiyel hipertansiyonlu hastalarda plazma aldosteronu baskılanarak 8 ng/dL’nin altına inerken primer aldosteronizmli hastalarda oluşmamaktadır. Bu testin normal protokolünde sabah 08:00 da yatarken plazma aldosteronu için kan alınır ve arkasından 1.25-2 litre normal tuzlu serum 90 dakikanın üzerinde verilir ve ardından plazma örneği alınır. Yine kortizol ve 18-hidroksikortikosteron (18-OH-B) düzeyi ölçülür. IAH’li hastalarda aldosteron/ kortizol oranı yada 18-OH-B18-OH-B/ortizol oranı 3’ün altındadır. Buna karşın ASA da oran 3’ün üzerindedir. Bunun nedeni IAH de plazma aldosteronu ve 18-OH-B anjiotensin II’ye daha fazla bağımlıdır ve tuzun yaptığı volüm genişlemesi renin ile AT II’de ASA da IAH’den daha fazla baskı yapmasına yol açar.

b-Postür ve zamanın etkisi
Normal kişilerde dik postürün renin–anjiotensin sistemini uyardığı ve plazma aldosteron düzeyini artırdığı varsayılır. Primer aldosteronizmin ayırıcı tanısında çeşitli yanıt örneklerinin yararlı olduğu bulunmuştur. Bu test normalde dinlenme sonrasında yapılır. Saat 08:00 da bazla plazma alındıktan sonra 2-4 saat ayakta tutulur ve ardından plazma örneği yinelenir. Kan örneklerinde aldosteron, plazma kortizolü ve PRA ölçülür. ASA’da baskılanmış renin-anjiotensin sistemi nedeniyle plazma aldosteronunun değişmeyeceği varsayılmaktadır. Aslında ASA lı hastaların çoğunda aldosteron düzeyi ACTH’ya bağımlılık nedeniyle düşmektedir. ACTH düzeyleri normal sirkadyen ritmin bir parçası olarak düşer ve böylece aldsoteron düzeylerinin de düşmesine yol açar. Eğer bununla birlikte hasta teste bağlı aşırı stress gösterirse aksi durumlarda oluşabilir. Bu durumda en iyi plazma kortizolü ölçülerek anlaşılır. Şekil -3 te ASA lı hastalarda zaman ve posizyona bağlı aldsoteron düzeyleri gösterilmiştir.
Şekil 3: Hiperaldosteronizmli hastalarda postür ve zamanın plazma aldosteron düzeylerine etkisi.
Şekilden de anlaşılacağı üzere ASA’lı tek bir hastada plazma aldosteron düzeyi sabah 08:00 ve öğlen artış göstermiş bu hastada aynı zamanda kortizol düzeyi de artış göstermiştir ki bu da kişinin aşırı streste olduğunu gösterir. Test tekrarlandığında hem aldosteron hem de plazma kortizolü düşmektedir. IAH’li hastalarda zona glomerulosa anjiotensin II’ye aşırı duyarlı olduğundan dik postür anjiotensin II’de artışa yol açar ve plazma aldosteronu artar. Benzer değişiklikler ASA’lı ve IAH’li hastalarda 18-hidroksideoksikortikosteron (18-OH-DOC) düzeylerinde de oluşmaktadır.
Stress’e ek olarak başka faktörlerde bu testin dikkatli yorumlanmasını gerektirir. Glukokortikoidle düzelebilen hiperaldosteronizmde ASA dakine benzer sonuçlar bulunur. Her iki koşulda da aldosteron salgılayan hücreler ACTH ya aşırı yanıtlıdır.Yine ASA’lı hastaların % 40 kadarının anjiotensin II’ye yanıtlı olduğu gösterilmiştir.Böylece bu hastalarda da ayakta kalmaya yanıt oluşmaktadır.

c-Anjiotensin-Konverting Enzim inhibisyonu
Tuz yüklenmesi yapılmayan normal bireylerde bir ACE inhibitörü olanm kaptoprilin uygulanması plazma aldosteron düzeylerini azaltacaktır. Bu azalma primer aldosteronizmli hastalarda normal olarak oluşmayacaktır. Bu fark primer aldosteronizmin tanısında bir test olarak patlama yapmıştır. Genelde test yatan hastaya 25 mg kaptoprilin verilmesinden 2 saat sonra plazma aldosteron düzeylerinin belirlenmesi şeklindedir. Primer aldosteronizmli hastalarda 2 saat sonraki aldosteron düzeyi normal bireylerin aksine 15 ng/ml’nin üzerinde bulunmaktadır. Bu test bazı yazarlarca çok sağlıklı bulunmamıştır. Söz konusu testin spesifitesi %93, prediktif değeri %93 bulunmuştur. Kaptopril öncesi plazma aldosteron/PRA oranı daha yüksek spesifite (%97) ve prediktif değer (%90) göstermiştir. Kaptopril testi üzerine sodyum alımının etkisi araştırılmış 50 mg kaptoril kullanıldığında sodyum alımının etki yapmadığı bildirlmiştir. Plazma aldosteron (ng/dL) /PRA (ng/ml/saat) oranı 1 saatlik yatıştan 90 dakika sonra saat 09:00 da alınmıştır ve aldosteronizm için oran 20’nin üzeri olarak alındpında sensitivite %95 spesifite %92 bulunmuştur.

d-Anjiotensin II infüzyonu
Hem düşük reninli esansiyel hipertansiyon (LREH) hem de IAH de anjiotensin II infüzyonuna karşı aldosteron yanıtı gösterirler. Başka bir deyişle IAH da plazma aldosteron düzeyi ile anjiotensin II arasında pozitif korelasyon varken ASA da negatif korelasyon bulunmaktadır. Padfield ve arkadaşları IAH’nin LREH de primer aldosteronizmden daha sık olduğunu iddia etmişlerdir.
Hem ASA da hemde glukokortikodle düzeltilebilen hiperaldosteronizmli hastalarda normalde aldosteron düzeyleri anjiotensin II tarafından etkilenmezler. Ancak son zamanlarda ASA’nın bir alt tipinde bulunan tümör anjiotensin II’ye duyarlıdır. Bu tümörün prevalansı tam olarak bilinmemekle birlikte ASA olgularının %40’ına ulaşabileceği söylenmektedir.

e-Dexametazon baskılanması
Glukokortikoidle baskılanabilen aldosteronizmli hastalar renin-anjiotensin-aldosteron aksını değerlendiren testlere ASA’lı hastalarla aynı yanıtı verirler. Bu iki olay ancak eksojen glukokortikoide verdikleri yanıtla ayrılabilirler. Gece yarısı 1 g dexametazon yada sabah altıda verilen 0.5 mg dexametazondan sonra dikey postürde sabah aldosteron düzeyi’nin 5 ng/ml’nin altı nda olması glukokortikoidli hastaları ASA yada IAH’den ayırmada cut off noktası olarak kabul edilmektedir. Dexametazonla baskılanabilen hiperaldosteronizmde uzun dönem dexametazon (2 mg/gün/3 hafta) diğer formların aksine baskılanmış renin-anjiotensin- aldosteron sisteminin düzelmesine, palzma aldosteron ve potasyumunun normalleşmesine, kan basıncının düşmesine ve zona glomerulosanın anjiotensin II’ye yanıtının düzelmesine yol açar. Dexametazonla düzelebilen hiperaldosteronizmde dexametazon supresyon testinin gerekliliği günümüzde %100 spesifik ve sensitif genetik testlerin gündeme girmesi nedeniyle önlenmiştir.

8-PRİMER ALDOSTERONİZMİN TANISINDA ALDOSTERONDAN DIşI STEROİDLERİN ÖLÇÜMÜ

a-DOC ve 18-OH-DOC: Plazama DOC düzeyleri ASA’lı hastalarda genelde yüksek IAH, GDH ve anjotensin II-yanıtlı adenomlarda genelde normaldir. Primer adranal hiperplazideki düzeyler ASA dakine benzerdir. İzole DOC fazlalığı primer aldosteronizme klinik ve biyokimyasal olarak çok benzer bri klinik tablo oluşturabilir. Bu tür hastaların intermitten primer aldosteronizme sahip oldukları kabul edilmektedir.
b-Kortikosteron (Compound B) ve 18-OH-B : Primer aldsoteronizmin tanısında kortikosteron ölçümünün tanısal değeri çok az olmasına rağmen 18-OH-B’nin ölçümü tanısal değere sahiptir. ASA’lı hastalar normal kişilerden ve IAH’li hastalardan daha yüksek 18-OHB’ye sahiptirler. Ancak yinede günümüzde ASA ve IAH’nin ayrımında güvenilirlikleri çok fazla kabul edilmemektedir.
c-18-Hidroksikortizol (18-OH-F) ve 18-Oksokortizol (18-oxo-F) : 18-oxo-F ilk kez Ulick ve Chu tarafından tanımlanmış ve primer aldosteronizmli hastalarda idrarda en bulunan serbest steroid olduğu gösterilmiştir. Hem idrarda hemde plazmadaki düzeyleri ASA’lı hastalarda normal kişilerden ve IAH’li hastalardan yüksektir. GDH’li hastalarda ASA’lılardan bile yüksek düzeylerde bulunur. Normal anjioensin II’ye yanıtsız ASA hastalarının aksine anjiotensin II’ye yanıtlı ASA hastalarında 18-OH-F düzeyleri yüskek değildir. 18- OH-F ve 18-oxo-F ölçümü arasında yaralılık açısından pek fark yoktur. 18-OH-B düzeylerinin sekonder hiperladosteronizmde çok yüksek olduğu akıldan çıkarılmamalıdır.

9-ALDOSTERON ÜRETİMİNİN LOKALİZASYONU

a-Adrenal venografi ve adrenal ven örneklemesi

Adreal ven kateterizasyonu teknik olarak zordur. Deneyimli bir radyoloji uzmanı bile sağ adrenal vene giremeyebilir. Ayrıca özellikel adrenal venografi yapılıyorsa adrenal ven trombozu, kontrast maddenin adrenale extarvazyonu, adrenal infarktüs gibi komplikasyonların önemli bir insidansı olduğu da bilinmektedir. Bu nedenle günümüzde adrenal venografi hemen hemen kontrendike kabul edilmektedir. Yapıldığı zaman 1 cm’nin üzerindeki tümörlerin tanınamasında yararlı olmakla birlikte BT yada MRG ile de aynı çok iyi sonuçlar alınmaktadır. Bazı yazarlar hala aldsoteron üretiminin lokalizasyonu için adrenal ven örneklemesini altın standard olarak kabul etmektedirler.Tümörün olduğu tarafta adrenal venden alınan kan örneğinde aldosteron düzeyi çok çok yüksektir, oysa karşı tarafta zona glomeruloza baskılanmıştır ve dolayısıyla bu taraftan alınan adrenal ven örneğinde aldosteron düzeyi periferik kanda saptanana benzer düzeydedir.Kateterin adrenal vende olup olmadığını doğrulamak için hem aldsoteronun hemde kortizolün ölçülmesi yararlıdır. Bazı yazarlar testi doğrulamak için ACTH vermektedirler. Sağ adrenal ven kateterizasyonu daha da zordur. Sağ adrenal vene girmek olanaksız olmamakla birlikte sol adrenal vende ve inferyor vena kava’da aldosteron/ kortizol oranının ölçümü adrenal adenomanın doğru lokalizasyonu sağlayabilmektedir. Doğrulanmış primer aldosteronizmli bir olguda BT de tek taraflı hipodens nodül varsa ve hasta 40 yaşın altındaysa Mayo Klinik cerrahi girişimi önerirken 40 yaşın üzerindeyse adrenal ven örneklemesi önerilmektedir. Primer adrenal hiperplazili hastalar daha özel tanısal probleme sahiptir. Çünkü BT, MR ve izotop sintigrafi si yardımcı olmayabilir yada yanıltıcı olabilir. Tek taraflı adrenalektomi küratif olabilir.

b-Adrenal sintigrafi
I131 işaretli yada Se75 -6-seleno-metil-norkolesterol adrenallerin görüntülenmesinde ve ASA ile IAH’nin ayrımında kullanılabilir. Dexametazon ön tedavisi ve düzeltilmiş sintigrafi ajanı olan (_-I131) iodometil-19- norkolesterol (NP-59) (I131) 19-iodo-norkolesterol ile karşılaştırıldığında tanının daha güvenilir olmasını sağlamıştır. Önceden spironolakton tedavisi görmüiş olmanın testin etkisini bozacağı akılda tutulmalı ve testten 6 bhafta önce ilaç kullanımı durdurumalıdır. Dexametzonun dozu ACTH’yı baskılamak için kullanılandan biraz daha fazladır. (örn günde 4 kez 1 mg ). İyodokolesterol verilmezden önce tiroidin up take’ni önlemek için potasyum iyodid yad Lugol solusyonu verilmelidir. Bazı ASA’lı hastalar iki taraflı tutulum gösteridikleri, bazı IAH’li hastaların ise tek asimetrik tutulum gösterdikleri için ek bir ölçüm yararlı olmamaktadır. Bu nedenle bazı yazarlar adrenal imaj örneğini erken unilateral yada erken bilateral (<5gün) uptake’i ölçmenin en iyi tanı endikasyonu olduğunu söylemektedirler. Güvenilirik iyodokolesterol sintigrafisinde %72, BT de %75 Adrenal ven örneklemesinde ise %95 olarak bulunmuştur. Adrenal karsinomlu mineralokortikoid fazlalığında iyodokolesterol uptake’i hem primer tümörde hemde metastazlarda rapor edilmiştir.

c-Adrenallerin BT’si ve MRG’si
Modern BT ile 3 mm lik komşulukta kesitlerin alınması olanaklı olduğundan tümörlerin doğru olarak tanınması olasılığı 7 mm çapına kadar düşmüştür. Yapılan değerlendirmelerde BT ‘nin sensitivitesi % 82 civarında bulunmuştur. Eğer primer aldosteronizmli hastada fokal kitle saptanırsa ipislkateral adrenalektomi önerilirken kitle bulunamazsa adrenal ven örneklemesi önerilmektedir. MRG’nin sensitivitesi %100, spesifitesi %64 ve tam güvenilirliği % 84 olarak kabul edilmektedir.

TEDAVİ

Tedavi aldosteronizmin nedenine, hastanın medikal durumuna ve istenmeyen ilaç etkileri gibi çeşitli faktörlere bağlıdır. Genelde ASA’lı hastalarda cerrahi tedavi önerilirken primer adrenal hiperplaziler hariç hiperplazili hastalarda cerrahi tedavi kontrendikedir. Aldosteronoma için seçkin tedavi tümörün cerrahi yoldan uzaklaştırılmasıdır. Bu girişim genellikle hipertansiyonu ve hipokalemiyi düzeltir. Cerrahi girişimden 3- 5 hafta önce spironolakton tedavisi postoperatif hipoaldosteronizmi minimize etmek ve vücut potasyum depolarını düzeltmek için yararlıdır Bir adenomun preoperatif olarak tanısı kesinleşince unilateral extraperitoneal yaklaşım tercih edilir. Eğer cerrahi girişim sırasında adenom tanısına rağmen biletarel hiperplazi görülürse unilateral adenektomi endikedir. Aldosteronomaları rezeke etmek için günümüzde laparoskopik adenektomi daha az komplikasyon oranı ve daha az hastanede kalma süresi nedeniyle yaygın olarak kullanılmaktadır. İdioatik hiperaldosteronizm tedavide gerekli olan diğer antihipertansiflere ek olarak spironolakton, triamteren yada amilorid gibi ilaçlarla medikal olarak tedavi edilmelidir. Kalsiyum kanal blokerleri ve ACE inhibitörleri kan basıncını kontrolde yararlıdırlar. Aldosteron anatgonistleri, aşırı aldosteronun kardiyovasküler sistem üzerine olan istenmeyen etkileri düşünüldükçe, gittikçe daha çok kullanılmaktadır. Aşırı aldosteron miyokardiyal extersellüler kollajen ve diğer matrix depozisyonları ile ilişkili bulunmuştur. Dolayısıyla bu durum miyokardiyal fibrosis ve sol ventrikül hipertrofisi ile ilişkili kabul edilmektedir.

PRİMER HİPERALDOSTERONİZMİN NADİR FORMLARI

1-GLUKOKORTİOİD İLE DÜZELEN HİPERLADOSTERONİZM
Familial hiperaldosteronizm Tip-1 (glukokortikoid ile düzeltilebilen hiperaldosteronizm) otozomal dominant özellikte kalıtım gösteren ve potansiyel olarak kürabl bir hipertansiyon formudur. Altta yatan genetik defekt bir hibrid/kimerik gendir. Bu gen aldsoteron sentetaz enzimini kodlayan bölge ile 11 beta-hidroksilaz gen düzenleyici elemanların birbiriyle karışması sonucu oluşmaktadır. Glukokortikoid ile düzeltilebilen hipealdosteronizmli kişilerde diğer adrenal kortikosteroidlerin yanında aldosteron salınımı da anormal steroidojenik varlığından dolayı tam olarak kortikotropin ile düzenlenmektedir. Glukokortikoid ile düzeltilebilen hiperaldosteronizmli kişilerde serum potasyumu düşük olabilir fakat sıklıkla normaldir. Bu sendromlu ve hipertansiyonlu hastaların çoğu normal potasyum düzyelerine sahip oldukları için bu bozukluğun prevalansı muhtemelen varsayılandan daha yüksektir.
Ilımlı dozlardaki glukokortikoidler (0.5 – 2 mg dexametazon /gün) genellikle biyokimyasal anomalileri ve hipertansiyonu normale döndürmektedir. Kimerik gen aldosteron sentezinin 11 beta-hidroksilaz geninin kontrolü altına aldığı için aldosteron sentezi kortikotropin ile kontrol edilir ve genel feed-back mekanizma ile baskılanamaz. Zona fasikülatada yapılan 18-OH –kortizol ve 18-oxokortizol gibi diğer 18-hidroksilasyon steroid ürünleri de aşırı bir şekilde yapılmaktadır. Buna uygun bir şekilde bu sendromda dexametazona temel yanıt kortrikotropinin baskılanmasına bağlıdır. Bu hastalarda karektersitik olarak erken yaşta belirgin hipertansiyon gelişmektedir. Yine bu hastalar inmeden dolayı yüksek mortaliteye sahiptirler. Glukokortikoid tedavisi ile kan basıncı ve aldosteron ölçümleri normale gelen hastalarda hibrid kortikosteridlerin (18-oxokortrizol ve 18 hidroksikortizol) ölçümü ile aile taraması gerçekleştirilmeli yada kabul edilen merkezlerden birinde kimerik-gen analizi yapılmalıdır. Tanı konulu konulmaz bu genetik bozukluğu bulunan hastalar için genetik danışma önerilmektedir.

2-ALDOSTERON ÜRETEN ADRENOKORTİKAL KARSİNOM
Aldosteron üreten malign adrenokortikal tümörler hiperkortizolizmin yokluğunda son derece nadirdirler. Primer aldosteronizm olgularının %3ten azından sorumludurlar. Genelde biyokimyasal ve hormonal bulgular ve dinamik testlere oluşan yanıtlar adenomda oluşanlara benzerdirler. Ancak anormalitelerin büyüklüğü daha fazla olmaktadır. Hiperkortizolizme ek olarak hipreandrojenizm yada yada hiperöstrojenizm hastalığın ilerlemesiyle oluşabilmektedir.

3-ANJİOTENSİN –II’YE YANITLI ALDOSTERON ÜRETEN ADENOMA
ASA’nın yeni tanına bir alt tipidir. Olguların %40’ına kadar ulaşabilir. Bu hasatlığın klinik önemi biyokimyasal olarak idiopatik hiperaldsoteronizmle karışmasıdır (örneğin ayakta plazma aldosteronunun artması gibi). Bu karışma cerrahi olarak rezeke edilmesi gereken adenomanın tanısının yetersizliğine yol açmaktadır.

4-PRİMER ADRENAL HİPERPLAZİ
Primer adrenal hiperplaiznin İdiopatik sürrenal hiperplaizden ayrılamsı çok önemlidir. Primer adrenal hiperplaizde (PAH) hiperplaiz bilateral yada unilateral olabilir. Adenoma için testeler endikedir fakat BT bilaterla yada unilateral hiperplaizyi gösterir. Bazal pazma aldosteron düzeyleri IAHli hastaların çoğundakinden daha yüksektir ve tuz infüzyonuyla oluşan azalma yetersizdir. 18-OH-F ve 18-oxo- kortizol düzeyleri IAH’den yüksketir fakat tümörlü hastaların çoğundan daha düşüktür. Spironolakton tedavisi IAH’nin aksine yalnızca potasum düzeylerinin normalleşmesinde değil kan basıncının düşmesinde de sıklıkla etkilidir. Yine IAH’nin aksine tek taraflı, subtotal yada bilateal adrenalektomi küratif olabilir.

ALDOSTERON DIŞI MİNERALOKORTİKOİDLER

17-alfa DİDROKSİLAZ YETERSİZLİĞİ

Mineralokortikoid hipertansiyonuna neden olan otozomal resesif bir hastalıktır. İlk kez Biglieri ve arkadaşları tarafından 1966 da tanımlanmıştır. Bozulmuş kortizol biyosentezi ACTH artışıyla sonuçlanır ve OC ve kortikosteron (Compund B)’nin fazla üretilmesine yol açar. Klasik formunda aldsoteron salınımı baskılanmakla birlikte yeni varyantlarında aldosteron salnımı yüksek bulunabilir.
17-hidroksilaz ve 17,20 desmolaz aktivitesinin yokluğu sex steroidlerinin oluşumunu yetersiz hale getirerek sekondre sex karekterleirnin yokluğuna (kadınlarda primer amenore, erkelerde pödohermafroditizm) yol açar. Kadınlarda hipertansiyon, hipokalemi ve primer amenore tanı için çok düşündürücüdür. Erkelrde sex steroidlerinin yokluğu çok küçük testislerle birlikte hipospadiasa yol açar. Plazma steroid profili karektersitiktir. Yüksek DOC, 18-OH-DOC, kortikosteron(B) ve 18-OH-B düzeyleriyle düşük 17-alfa-hidroksiprogesteron, 11-de4oksikortizol, kortizol ve aldosteron düzeyleri saptanır. İdrarda 19-nor-DOC düzeyleri belirgin olarak yüksketir ve bu steroid mineralokortikoid olarak patojenik bir rol oynar.Hiperansiyon, hipokalemi, düşük PRA ve düşük lazma aldosteronunun kombinasyonu konjenital yada edinsel 11 beta hidroksilaz yetersizliği, exojen mineralokortikoid uygulanması, 11 beta-hidroksilaz yetersizliği ve izole DOC yada kortikosteron fazlalığından ayrılmalıdır. Tedavide ACTH’yı dolayısıyla DOC ve kortikosteronu baskılayacak dozda glukokortikoid kullanılır. Bu amaçla dexametazon 0.25- 1.5 mg/gün dozunda kullanılır. Bu dozaj sıklıkla bölünür ve dozun fazla kısmı yatmazdan önce verilir (örn. 0.5 mg yatarken, 0.25 mg sabahleyin verilir).BU teavi ike DOC hemen baskılandığı halde renin- anjiyotensin-aldosteron sistemi aylar hatta yıllar sonra normale döner. Dolayısıyla glukokortikoid tedavi mineralokortikoid yetersizliğine yol açtığında akut olarak tedavi edilmelidir. Genellikle sex hormon replasman tedavisi de gerekmektedir. Ancak kadınlarda hormon replsmanı tartışmalıdır. Virilizasyon belirtisi olmayan erkeklerde bilateral orşiektomi, cerragi vajina oluşturma ve östrojen replasman tedavisi seçilmektedir. Hipertansiyon genellikle glukokortikoid tedavisine yanıt vermekle birlikte yaşlı otırmuş hipertasnsiyonlu hastalarda kalsiyum kanal blokeri (nifedipin) gibi antihipertansiflerle uygun bir şekilde tedavi edilmelidirler.

11 BETA-HİDROKSİLAZ YETERSİZLİĞİ

17-alfa hidroksilaz yetersizliind olduğu gibi 11 beta hidroksilaz yetersizliği de mineralokortikoid hipertansiyonu nadir bir nedenidir. Bu yetersizlik DOC’un kortikosteron (B)’a normal dönüşümünün ve 11-deoksikortizl’ün kortizol’a dönüşümünde yetersizliğe yol açar. Bu ikisnden sonucusu ACTH’nın negatif feedback kontrolünü aktive ederek DOC’un ve adrenal androjenlerin artışını uyarır. 21 alfa hidroksialz yetersizliğinin aksine 11- beta hidroksilaz yetersizliği tüm olguların sadece %8-16’sını oluşturur. Bu durumun klinik belirtileri hiperandrojenizmle birlikte olan mineralokortikoid fazlalığıdır. 17-alfa hidroksilaz yetersizliğinin aksine tanıdan erken yaşta şüphelenilir. Çünkü dişilerde virlizasyon ve klittoromegali yada erkeklerde psödo prekoks puberte görülür. Ayrımda PRA çok yararlıdır. 11-beta hidroksilaz yetersizliğinde PRA baskılanmışken, 21 alfa hidroksilaz yetersizliğinde PRA uyarılmıştır. Plazma DOC düzeyleri normalin 150 kat üzeindedir. Tedavide uygun doz glukokortikoid uygulanır. Hastalığın moleküler temeli 11 beta hidroksilaz ve aldosteron sentetazın identifikasyonu ile açığa kavuşmuştur.

GÖRÜNÜRDE MİNERALOKORTİKOİD FAZLALIĞI

İnsan mineralokortikoid reseptörü klonlandığı ve in vitro expresse edildiği zaman kortizol ve aldosteronun eşit bağlanma affinitesine sahip oldukları görüldü. Bununla birlikte renal tubuler hücrelerdeki 11-beta hidroksisteroid dehidrojenaz (11-beta OHSD) enziminin normalde büyük miktarlardaki kortizolü inaktif kortizona dönüştürdüğü ve böylece mineraolkortikoid reseptörleri kortizolün potansiyel minaralokortikoid etkilerinden koruduğu gösterilmiştir. Onbir-beta hidroksisteroid dehidrojenaz (11-beta OHSD) enziminin iki konjenital ve edinsel yetersizliği bulunmakta ve bu eksiklikler mineralokortikoid aşırılık sendromu ile sonuçlanmaktadır; potasyum kaybı, sodyum retansiyonu, ve baskılanmış aldosteron ve renin ile birlikte hipertansyon ortaya çıkmaktadır. Konjenital form Tip 1 AME’yi oluştururken (11 bea OHSD yetersizliği) Tip 2 AME 5-beta-redüktaz adlı normalde kortizolü inaktif tetrahidrokortizol’a dönüştüren enzimin bir yetersizliği sonucudur. Böylece 11-beta OHSD yetersizliğindekine benzer bir şekilde mineralokortikoid reseptörler kortizolün etkilerinden korunamaz. Meyan kökü türevlerinde aktif olarak bulunan Glycyrrhetenic asidin renal 11-beta OHSD enzimini inhibe ederek sodyum retansiyonu ve hipertansiyon yaptığı gösterilmiştir.

Tanı

AME’den özellikle hipertansiyon, hipokalemi, düşük PRA ve düşük plazma ladosteronu bulunduğu zaman kuşkulanmalıdır. Tanıda anahtar üriner kortizol (tetrahidrokortizol (THF)+allo-THF)’un tetarhidrokortizon E(THE) metabolitlerine oranının ölçülmesidir. Normal kişilerde oran yaklaşık 1 iken AME tip 1’de 7.5’in üzerindedir Alternatif biryöntem de 11 alfa-H3 –kortizol verilmesidir. Normal kişilerde kortizon ve H3-H2O’ya dönüşürken AME’de nerdeyse hiç dönüşüm olmamaktadır.
Tip 1 AME’li hastalarda üriner serbest kortizol normal kortizol düzeylerine be plazma kortizolünün normal sirkadyen ritmine rağmen artmıştır. Bunun aksine Tip- 2 varyantında üriner kortizol normal aralığın alt sınırındadır.

Tedavi

Dexametazonla tedavi glukokortikoid reseptörlere çok yüksek affinite gösterdiği için kortizol üretimini belirgin olarak baskılar. Yetişkinlerde dexametazona ek olarak ACE inhibitörü ve loop diüretik ile kan basıncı yıllarca normalde tutulabilir. AME’li pek çok hastada aldosteron reseptör antagonisti olan spironolakton ile etkili bir şeklide kan basıncı kontrolü sağlanır. Alternatif bir yaklaşım amilorid ve triamtern gibi renal tubüler iyon transportu inhibitörlerinin kullanılmasıdır. Liddle sendromundan farklı olarak bunalrın hiçbirisi AME’de etkin bulunmamıştır.

GLUKOKORTİKOİD REZİSTANSI

Glukokortikoide rezistansı olan kişilerin çoğu hipertansiftir ve çoğunlukla androjen yada mineralkortikoid fazlalığı yada her ikisini birden bulundururlar. Bu hastalığın ana bulgusu Cushing sendromunun herhangi bir belirtisi olmadan artmış kortizol sentezi ve düşük doz dexametazonla kortizol salınımının baskılanmasında yetersizliktir. Total ve serbest kortizolün her ikisi de arttığı gibi idrardaki serbest kortizolda yüksektir. ACTH düzeyleri artar ve sonuçta androjen, kortikosteron ve DOC salınımı artar. Glukokoortikoid reseptör (GR) steroid binding domian (Val641 mutant) deki bir nokta mutasyonu sonucu oluşmaktadır. Bu mutant reseptörün affinitesi wild tipe göre 3 kata daha azdır. Nadir bir reseptör olarak kabul edilmekle birlikte 420 hastalık retrospektif bir çalışmada 7 hastada (%1.7) oranında bulunmuştur. Glukokortikoid yanıtı için hızlı bir test skin-blanching asay’dir. Glukokortikoid rezistansı yüksek doz dexametazonla doğrulanmalıdır. Tedavide 3 mg/gün dexametazon kullanılması genellikle yeterli olmaktadır. Bu tedavi ile androjen düzeyleri de azalmaktadır.

PSÖDOALDOSTERONİZM (LİDLLE SENDROMU)

1963’te Liddle tarafından tanımlanmıştır. Klinik ve biyokimyasal özellikleri 11-beta HSD yetersizliğine benzemekle birlikte 11-beta HSD yetersizliğinde bulunan üriner THF+allo-THF/THE oranının anormalliği ve triamterene yanıtlı olması ile Liddle sendromundan kolayca ayrılr.Amilorid sensitif epitelyal sodyum kanalı (ENaC) alfa, beta ve gama adlı 3 subüniteden oluşur. Liddle sendromunda beta yada gama subünitesindeki C-terminal bölgesinin trunkasyonları yada missense mutasyonları sonucu EnaC’ın aktivitesi güçlenmektedir. Böylece membranda sodyum kanallarının sayısına artış ortaya çıkmaktadır.

References

1) Ganguly A. Primary aldosteronism. NEJM. Volume 339:1828- 1834, 1998, December 17, Number 25
2) Willa A Hsueh. In Endocrinology of hypertension. Endocrinology and metabolism. Eds. Philip Felig, Lawrence A Frohman. Mc Graw Hill. 2001. sayfa 553-608
3) Don R B, Schambelan M. Endocrine hypertension. Basic and clinical endocrinology. A Lange Medical Book. 2001, Sayfa 377- 398
4) Edwards CRW. Pimary Mineralocorticoid excess syndromes. In Endocrinology. Eds DeGroot L, Jameson JL.Vol. 3. Sayfa 1821- 1844,2001