ISSN: 1301-2193 E-ISSN: 1308-9846
  • Turkish Journal of
    Endocrinology and Metabolism

Hiperprolaktinemi, kadınlarda gonadal disfonksiyona sebep olması nedeniyle önemli bir endokrinolojik bozukluktur. Prolaktin 198 aminoasit içeren polipeptid bir hormondur (1). Jel filtrasyon kromatografisi yöntemi ile prolaktinin üç ana formu gösterilmiştir. Bu formlar monomerik prolaktin (23 kDa), big-prolaktin (45-60 kDa) ve big big-prolaktindir (> 100 kDa) (2). Big big-prolaktin makroprolaktin olarak isimlendirilir. Dolaşımdaki hakim form %85-95 monomerik prolaktinken, makroprolaktin %1in altında bulunur. Makroprolaktin genellikle monomerik prolaktin ve IgG tipi antikorların birleşmesiyle veya monomerik prolaktinin birbiriyle polimer oluşturmasıyla meydana gelir (3,4). Serumda makroprolaktin ölçümünde en iyi yöntem jel filtrasyon kromatografisidir. Fakat polietilen glikol (PEG) ile çöktürme yöntemi ile bu ölçüm daha basite indirgenmiştir (5). Genellikle PEG ile çöktürme sonrası bulunan recovery %40ın altında ise makroprolaktinemi olarak kabul edilmektedir (5). Hiperprolaktinemili vakalarda makroprolaktinemi insidansı çeşitli çalışmalarda %10-46 arasında bildirilmiştir (6,7). Makroprolaktinin biyolojik aktivitesi yüksek molekül ağırlığından dolayı in vitro şartlarda değişkendir. İn vivo şartlarda ise biyoaktivitesinin düşük veya sınırlı olduğu kabul edilmektedir (5). Bu nedenle genel olarak hiperprolaktinemisi olan fakat hiperprolaktinemi kliniği (amenore, galaktore, infertilite gibi) bulunmayan hastalarda araştırılması önerilmektedir. Fakat yapılan çalışmalarda makroprolaktinemili hastalarda değişen oranlarda hiperprolaktinemi semptomlarının veya hipofizer lezyonların bulunabildiği de bildirilmiştir (6,8,9). Biyoinaktif olduğu düşünülen bir peptidin monomerik prolaktin yüksekliği gibi semptom oluşturabilmesinin sebebi henüz bilinmemektedir. Bu çalışmamızdaki amacımız hiperprolaktinemi nedeniyle incelenirken  makroprolaktinemi saptanmış kadın hastaların klinik ve laboratuvar bulgularını makroprolaktinemi olmayan hastalarınkiyle karşılaştırmaktı.

Gereç ve Yöntem

Dr. Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesine başvuran 40 makroprolaktinemili ve 15 hiperprolaktinemili kadın hastanın dosya kayıtları incelendi. Makroprolaktinemi tanısı için serumlar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Laboratuvarında PEG ile çöktürme yöntemi kullanılarak çalışılmıştı. PEG uygulanmadan önce (Prolaktin-Havuz) ve PEG uygulandıktan sonra (Prolaktin-PEG) prolaktin düzeyleri bakılmıştı. Prolaktin-PEG düzeyleri 30 ng/mlnin altında olan hastalar makroprolaktinemili, bu değerin üstünde kalanlar hiperprolaktinemili hastalar olarak tanımlanmıştı. İlaca veya diğer nedenlere bağlı hiperprolaktinemiler ve postmenopozal kadınlar çalışmaya alınmadı. Hastaların sistemik bir hastalığı yoktu ve renal fonksiyonları normaldi. Dr. Zekai Tahir Burak Kadın Sağlığı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulundan çalışma için onay alındı. Hastaların yaş, vücut kitle indeks (VKİ)leri ve başvuru şikayetleri karşılaştırıldı. Prolaktin-Havuz, prolaktin-PEG, FSH, LH, estradiol ve TSH düzeyleri kemilüminesan yöntem (Roche Elecsys) ile ölçüldü.
İstatistiksel Analiz
SPSS 13.0 for Windows kullanıldı. Veriler dağılımlarına göre aritmetik ortalama±standart sapma veya ortanca (minimum-maksimum) olarak gösterildi. Parametrik verilerin karşılaştırılmasında Student t testi, nonparametrik verilerin karşılaştırılmasında Mann Whitney U testi kullanıldı. Yüzde değerlerin karşılaştırılması için c2 testi kullanıldı. P<0.05 anlamlı kabul edildi. 

Sonuçlar

Tablo 1.de görüldüğü gibi makroprolaktinemili kadınların yaş ve VKİleri hiperprolaktinemili kadınlardan farklı değildi. Makroprolaktinemili hastaların prolaktin-Havuz düzeyleri hiperprolaktinemili hastalarla benzerken prolaktin-PEG düzeyleri anlamlı şekilde düşüktü (p<0.001). İki grup arasında FSH, LH, estradiol ve TSH düzeyleri açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu. Klinik semptomlar yönünden; makroprolaktinemili hastalarda oligomenore/amenore sıklığı hiperprolaktinemili hastalarla benzerdi (%42 ve %53, p=0.45). İnfertilite sıklığı makroprolaktinemili hastalarda daha yüksek bulundu (%54 ve %20, p=0.02). Galaktore (%73 ve %25, p=0.002), başağrısı (%85 ve %54, p=0.04) ve hipofiz MRda adenom pozitifliği (%78 ve %25, p=0.001) hiperprolaktinemili hastalarda anlamlı şekilde yüksekti (Tablo 2).

Tartışma

Makroprolaktinemi son zamanlarda üzerinde sıkça durulan bir konudur. 2005 yılında yapılan bir çalışmada makroprolaktinemili hastalarda oligomenore/amenore semptomunun hiperprolaktinemili hastalardan istatistiksel olarak az oranda görüldüğü bildirilmiştir (10). Ancak yapılan çok yeni bir çalışmada makroprolaktinemili hastalarda oligomenore/amenore, galaktore ve anormal hipofiz MR prevalansının hiperprolaktinemili hastalarla benzer olduğu rapor edilmiştir (11). Bizim çalışmamızda makroprolaktinemili kadınların hiperprolaktinemili kadınlarla benzer oranda menstürel bozukluklara sahip olduğu görülmüştür. Yani bizim olgularımızda makroprolaktineminin semptom yaratabildiği gözlemlenmiştir. Bunun sebebi halen bilinmemektedir. Monomerik prolaktinin antikorla bağlantısının kuvveti veya sürekliliği ile ilişkili olabilir. Bu konunun aydınlanması için moleküler çalışmalara ihtiyaç vardır. Hiperprolaktinemili hastaların geriye dönük incelemelerinde idiyopatik hiperprolaktinemi olduğu düşünülen olguların bir kısmının aslında makroprolaktinemili olgular olduğu bildirilmiştir (6). Bu nedenle sadece asemptomatik olgularda değil tüm prolaktin yüksekliği olan olgularda makroprolaktineminin araştırılmasının faydalı olabileceği söylenmektedir (5). 2009 yılında yayınlanan bir derlemede, makroprolaktin tanısının hızlı olduğu ve pahalı olmadığı, tanı atlanmasının sonuçlarının önemli olabileceği vurgulanmıştır ve makroprolaktinemi taramasının gerekliliği üzerinde durulmuştur (12). Buna rağmen klinikte prolaktin yüksekliği olan her hastada makroprolaktin taramasının mutlak gerekli olup olmadığı halen tartışmalıdır. Ayrıca makroprolaktin ölçümünde en etkin metodun ne olduğu da halen net değildir ve bununla ilgili yeni çalışmalar yapılmaktadır (13). İlginç bir veri olarak makroprolaktinemili hastalarımızda infertilite oranı daha yüksek bulunmuştur. Bunun sebebi araştırmanın yapıldığı kliniğe bağlı olabilir. Daha önce yapılan çalışmalar daha çok endokrin kliniklerinden bildirilmiştir. Bu çalışmada ise infertilite açısından pek çok hastanın başvurduğu bir hastanede çalışma gerçekleştirilmiştir ve bu durum sonuçlarımızı etkilemiş olabilir. Ayrıca hiperprolaktinemili hasta sayımızın makroprolaktinemili hasta sayısına göre az olması da bu farkı yaratmış olabilir diye düşünmekteyiz. Literatürde, makroprolaktinemili hastalardaki fertilite oranının hiperprolaktinemili hastalarla benzer olduğu bildiren çalışmalar vardır (6). Bunun yanında, geçtiğimiz yıllarda infertilite ve hiperprolaktinemi nedeniyle tedavi edilen ve sonradan makroprolaktinemi tespit edilen bir vaka yayınlanmıştır (14). Türkiyeden bir çalışmada ise, bir kadın doğum kiliniğinde infertilitesi olan hiperprolaktinemili olgular içinde makroprolaktinemili hasta insidansını %50.8 gibi yüksek bir değer bildirmişlerdir (15). Makroprolaktinemili hastalarda saptanan infertilitenin nedeni henüz bilinmemektedir. Bu konuda geniş çaplı çalışmalara ihtiyaç vardır. Antiprolaktin antikorlarının makroprolaktinemiye neden olduğu düşünülmektedir. Bu konuda, insanda prolaktinin serin fosforile ve kısmen de serumda defosforile olduğu ve prolaktinin bu asidik izoformlarının antiprolaktin antikoru olan hastalarda kronik antijen stimülasyonu yaratabileceği söylenmektedir (16). Başta SLEli hastalar olmak üzere, gebe kadınlarda ve otoimmün hastalıklarda, daha çok prolaktin-IgG yapısında prolaktin antikor kompleksleri gösterilmiştir (17-19). Bununla birlikte son yıllarda yapılan bir çalışmada makroprolaktin molekülünün daha çok prolaktin ile kompleks yapmış IgG veya IgG fragmanı olduğu ve otoimmünite belirteçleriyle (antitiroid ve antinükleer antikorlar) bağlantılı olmadığı saptanmıştır (20). Yani makroprolaktinemi gelişiminin nedeni halen incelenmektedir. Ayrıca yıllar içinde makroprolaktineminin devamlılığı üzerine de çalışmalar yapılmıştır ve bu hastaların takibinde prolaktin düzeylerinin ve prolaktin antikor komplekslerinin zaman içinde aynı düzeyde sebat ettiği bildirilmiştir (6,21). Sonuç olarak, makroprolaktin varlığı hiperprolaktinemi semptomlarına yol açabilir. Bu nedenle prolaktin yüksekliği saptanan kadın hastalarda hiperprolaktinemi kliniğinden bağımsız olarak makroprolaktin araştırmanın gerekli olduğunu düşünmekteyiz.

Kaynaklar

1. Sadideen H, Swaminathan R. Macroprolactin: what is it and what is its importance? Int J Clin Pract 2006;60:457-61.
2. Smith CR, Norman MR. Prolactin and growth hormone: molecular heterogeneity and measurement in serum. Ann Clin Biochem 1990;276:542-50.
3. Hattori N, Inagaki C. Anti-prolactin (PRL) autoantibodies cause asymptomatic hyperprolactinemia: bioassay and clearance studies of PRL-immunoglobulin G complex. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3107-10.
4.  Sinha YN. Structural variants of prolactin: occurrence and physiological significance. Endocr Rev 1995;16:354-69.
5.  Gibney J, Smith TP, McKenna TJ. Clinical relevance of macroprolactin. Clin Endocrinol (Oxf) 2005;62:633-43.
6. Vallette-Kasic S, Morange-Ramos I, Selim A, et al . Macroprolactinemia revisited: a study on 106 patients. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:581-8.
7. Hauache OM, Rocha AJ, Maia AC, Maciel RM, Vieira JG. Screening for macroprolactinaemia and pituitary imaging studies. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;57:327-31.
8. Strachan MW, Teoh WL, Don-Wauchope AC, Seth J, Stoddart M, Beckett GJ. Clinical and radiological features of patients with macroprolactinaemia. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;59:339-46.
9. Leslie H, Courtney CH, Bell PM, et al. Laboratory and clinical experience in 55 patients with macroprolactinemia identified by a simple polyethylene glycol precipitation method. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2743-6.
10. Gibney J, Smith TP, McKenna TJ. The impact on clinical practice of routine screening for macroprolactin. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3927-32.
11. McCudden CR, Sharpless JL, Grenache DG. Comparison of multiple methods for identification of hyperprolactinemia in the presence of macroprolactin. Clin Chim Acta 2010;411:155-60.
12.  McKenna TJ. Should macroprolactin be measured in all hyperprolactinaemic sera? Clin Endocrinol (Oxf) 2009;71:466-9.
13. Byrne B, O'Shea P, Barrett P, Tormey W. The Beckman DxI 800 prolactin assay demonstrates superior specificity for monomeric prolactin. Clin Chem Lab Med 2010;48:205-8.
14. Khandwala HM. Macroprolactinemia in a patient with infertility and hyperprolactinemia. South Med J 2006;99:1282-4.
15. Gündüz T, Şimşek M, Akar M, Taşkın Ö. Hiperprolaktinemik infertil hastalarda makroprolaktinemi prevalansı. Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2007;17:159-62.
16. Hattori N, Ikekubo K, Nakaya Y, Kitagawa K, Inagaki C. Immunoglobulin G subclasses and prolactin (PRL) isoforms in macroprolactinemia due to anti-PRL autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3036-44.
17. Leanos-Miranda A, Pascoe-Lira D, Chavez-Rueda KA, Blanco-Favela F. Detection of macroprolactinemia with the polyethylene glycol precipitation test in systemic lupus erythematosus patients with hyperprolactinemia. Lupus 2001;10:340-5.
18. Pascoe-Lira D, Duran-Reyes G, Contreras-Hernandez I, et al. Frequency of macroprolactinemia due to autoantibodies against prolactin in pregnant women. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:924-9.
19. Kramer CK, Tourinho TF, de Castro WP, da Costa Oliveira M. Association between systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, hyperprolactinemia and thyroid autoantibodies. Arch Med Res 2005;36:54-8.
20. Kavanagh-Wright L, Smith TP, Gibney J, McKenna TJ. Characterization of macroprolactin and assessment of markers of autoimmunity in macroprolactinaemic patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2009;70:599-605.
21. Hattori N, Ishihara T, Saiki Y, Shimatsu A. Macroprolactinaemia in patients with hyperprolactinaemia: composition of macroprolactin and stability during long-term follow-up. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73:792-7.