ISSN: 1301-2193 E-ISSN: 1308-9846
  • Turkish Journal of
    Endocrinology and Metabolism

 

İnsülin Tedavisine Başlama, Optimizasyon ve
Yoğunlaştırma
 Tip 2 diyabetli hastaların önemli bir kısmı OAD tedavisinin sonrasında insüline ihtiyaç duymaktadır. İnsülin başlandığında başarı sağlamak için birkaç strateji uygulanmalıdır. Örneğin, hastaya kendi kendine kan glukozunu nasıl ölçeceğini, enjeksiyon kaleminin nasıl kullanılacağını anlatmak için zaman ayrılmalı ve eğer mümkünse ilk enjeksiyonlarını klinikte yapmaları sağlanmalıdır (1,2) Tedavi ile ilgili kararlar alınırken her hastanın kendine özgü farklılıkları göz önünde bulundurulmalıdır.
İnsülin tedavisine başlandıktan sonra kullanılan tedaviyi hastalığın ilerleyişi ile uyumlu kılmak için tedavinin optimizasyonu ve yoğunlaştırılması mutlaka gerçekleştirilmelidir. Amerikan Diyabet Birliği ile Avrupa Diyabet Çalışma Birliğinin 2009 yılında birlikte oluşturdukları (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes: ADA/EASD 2009) konsensüs bildirisinde de tedavi basamaklandırılmış ve ilerleyen süreçte yoğunlaştırma önerilmiştir (3). 2010 yılında 20 yıl civarında klinik tecrübeye sahip 79 endokrinoloji uzmanının katıldığı bir ankette en çok tercih edilen yoğunlaştırma yöntemleri insülin dozunun arttırılması, enjeksiyon sayısının arttırılması ve insan insülininin, analog insüline çevrilmesi olarak sıralanmıştır (4). Optimizasyon ve yoğunlaştırma terimleri konusunda bir netlik olmadığı düşünülerek önce tanımlama yapmak bu nedenle önem kazanmaktadır. 
Optimizasyon; hastanın kullandığı tedaviden maksimum yararlandığını garanti altına alacak doz titrasyonunun yapılmasıdır.
Yoğunlaştırma; insülin rejiminin modifikasyonu; glisemik kontrolü sürdürmek için tedaviye ek yapmak veya değiştirmek ya da enjeksiyon sayısını artırmak şeklinde özetlenebilir. Yaşam tarzı değişiklikleri ve metforminle başlayan ilk basamaktan sonra bazal insülin ve OAD veya metformin ve sulfonilüre önerilmektedir. Üçüncü basamakta önerilen yoğun insülin tedavisi iki farklı yoğunlaştırma yolunu içermektedir. Seçeneklerden biri bazal insüline kısa etkili insülin eklemek iken diğer bir seçenek de sabah ve akşam hazır karışım insüline geçilerek postprandiyal insülin gereksiniminin karşılanmasıdır. Amerikan Klinik Endokrinologlar Birliği ile Amerikan Endokrinoloji Uzmanları Birliğinin 2009 yılında hazırladıkları (American Association of Clinical Endocrinologist/American Colleagues of Endocrinology: AACE/ACE 2009)  konsensüs bildirisinde ise tedaviye başlandıktan sonra yakından izlem (2-3 ayda bir) ve hedefe ulaşana dek yoğunlaştırma gerektiği belirtilmiştir (5).
Tip 2 Diyabet Tedavisinde Hazır Karışımların Yeri: Hazır karışım insülin formulasyonları hem bazal hem de prandiyal insülin ihtiyacını karşılamak için makul bir yaklaşım sağlamaktadır (6,7). Hazır karışım insan insülini, %30, çözünür insan insülini ve %70 nötral protamin Hagedorn (NPH) insan insülini içermekte ve yemekten yarım saat önce uygulandığında çözünür kısım postprandiyal, NPH kısmı ise bazal insülin ihtiyacını karşılamaktadır. Tip 2 diyabetli hastalarda hazır karışım insan insülini iyi glisemik kontrol sağlamakla birlikte, uygulama konusundaki zorluk ve yeterli insülin pik konsantrasyonunu sağlayamaması nedeniyle fizyolojik ihtiyacı karşılamakta yetersiz kalabilir. İnsan insülini molekülünün kısıtlılıklarını aşmak üzere modifikasyonlar yapılarak geliştirilen kısa etkili analoglar (8) ile subkutan enjeksiyon sonrası daha hızlı etki başlangıcı ve 45-60 dk sonra maksimum etkiye ulaşma ve 4-5 saat sonra etkinin ortadan kalkması sağlanmıştır. Hazır karışımların orta etkili kısmı daha önce NPH insülinlerin yapım tekniğinde olduğu gibi protamin sülfat eklenerek gerçekleştirilmiştir (9). Bu insülin süspansiyonu pik etkisi 5-6 saat sonra ortaya çıkar ve 8-10 saat etki süresine sahiptir (10). Hazır karışım bifazik insülin analogları lispro ve aspart temellidir ve ülkemizde Bifazik İnsülin Aspart 30/70, Lispro 25/75 ve Lispro 50/50 oranlarında preparatlar halinde bulunmaktadır. Bifazik İnsülin Aspart 30, hazır karışım insan insülinine göre iki kat daha yüksek maksimum konsantrasyona, iki kat daha hızlı biçimde ulaşmakta, böylece enjeksiyonu takip eden öğünlerden sonra fizyolojik insülin salınım dinamiğine daha yakın düzeylere ulaşılmaktadır (11). Postprandiyal glukoz yükselmeleri günlük hiperglisemide önemli bir pay sahibi olsa da diyabet tedavileri esas olarak açlık glukoz düzeyini hedeflemektedir (12). Ancak açlık kontrolünü hedefleyen bazal tedaviler yemek sonrası glukoz yükselmelerini karşılayamamaktadır.  Epidemiyolojik çalışmalarda postprandiyal glukoz düzeyinin kontrol edilmesinin hiperglisemiye bağlı mortalite ve morbiditeyi azaltmada önemli bir faktör olabileceğine işaret edilmektedir (13,14). DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criterian Europe) Çalışmasına 1.275i diyabetli 25.000den fazla hasta katılmış ve açlık glukozu ne olursa olsun, postprandiyal glukozdaki herhangi bir yükselmenin mortalitede belirgin artışa yol açacağı gösterilmiştir (13). Benzer biçimde, 11 yıllık takip süresi olan Diabetes Intervention Çalışması da başlangıçta açlık kan glukoz düzeyleri benzer olmasına rağmen takip sırasında ölen tip 2 diyabetli hastaların,  takip süresini tamamlayanlara göre daha yüksek postprandiyal glukoz düzeylerine sahip olduklarını ortaya çıkarmıştır (14). Tip 2 diyabet tanısı konduğunda yüksek postprandiyal glukoz düzeyinin yaşam beklentisinde düşüşün bir göstergesi olduğu çok-değişkenli analizlerle de gösterilmiştir. Hastalar hedefe yaklaştıkça postprandiyal glukoz düzeyleri glisemik kontrolde açlık kontrolüne kıyasla daha çok önem kazandığından, tedavi için her iki bileşen birlikte ele alınmalıdır (15). Postprandiyal glukoz kontrolü konusunda hazır karışım insan insülinine göre analoglar avantajlıdır ve hem insülin aspart 30/70 (16,17); hem de lispro 25/75 (18,19) ile yapılan randomize çalışmalar postprandiyal glukoz yükselmelerinin %40a kadar baskılandığını göstermektedir. Hipoglisemi insülin tedavisinde önemli bir sorundur ve hazır karışım analoglarını hazır karışım insan insülini ve bazal insülin ile karşılaştırma çalışmalarında farklı sonuçlar elde edilmiştir. Lispro 25/75 ile bifazik insan insülinin karşılaştırıldığı çalışmaların bazılarında hipoglisemi riski düşük bulunurken bazen de anlamlı bir fark tespit edilememiştir (18-21). McNally ve ark.ı tarafından sürekli glukoz monitorizasyon sistemi (continuous glucose monitoring system: CGMS) ile yapılan bir çalışmada hazır karışım insan insülinin Bifazik İnsülin Aspart 30a göre daha fazla ve daha uzun süren nokturnal hipoglisemilere neden olduğu gösterilmiştir (22). Boehm ve ark.nın çalışmasında da Bifazik İnsülin Aspart 30un uzun dönemde hazır karışım insan insülinine göre daha az majör hipoglisemiye neden olduğu gösterilmiştir (23,24). Özet olarak hazır karışım insülin analogları diyabet tedavisinde kullanılabilecek etkin ve güvenli ajanlardır. Yemekten hemen önce uygulanabilmeleri ve enjeksiyon sayısının azlığı nedeniyle uyumu artırabilir (25) ve aynı zamanda iyi postprandiyal glukoz kontrolü sağlayabilirler.
Bifazik İnsülin Aspart 30 İle Başlangıç ve Optimizasyon
İki Doz Bifazik İnsülin Aspart 30 İle Tedaviye Başlamak:
İki doz Bifazik İnsülin Aspart 30 uygulaması başlangıç tedavisi olarak sıkça kullanılan bir rejimdir. AACE/ACE 2009 konsensüs bildirisine göre A1Csi %9,0ın üstünde olan hastalar için tercih edilebilecek insülin tedavilerinden biri de hazır karışım insülinlerdir. Bir başka insülin başlama seçeneği olan bazal insülinle karşılaştırıldığı iki çalışmada ortalama %0,5 daha fazla A1C düşüşü sağlandığı bildirilmiştir (26,27). Hazır karışım insülinler, Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği (TEMD) 2009 Diyabet ve Komplikasyonlarının Tanı, İzlem ve Tedavisi Kılavuzunda da insülin tedavisine başlamak için seçeneklerden biri olarak önerilmektedirler (28). Klinik çalışmaların çoğunluğu iki doz ile gerçekleştirilmiştir. Gözlemsel çalışmalar da hekimlerin Bifazik İnsülin Aspart 30u ağırlıklı olarak günde iki doz, sabah ve akşam kullanmayı tercih ettiklerini göstermiştir (29,30). Tip 2 diyabetli 52.419 hasta ve 5.000 civarında doktorun katıldığı IMPROVE gözlemsel çalışmasında, daha önce hiç tedavi almamış ya da sadece OAD kullanan hasta alt gruplarında (toplam 42763 hasta) 26 hafta sonunda sırasıyla, %3,1 ve %2,1 civarında A1C azalması gözlenmiştir (p<0,0001). Bu çalışmalarda hastaların % 81i iki doz Bifazik İnsülin Aspart 30 kullanmışlardır (14,16,29,31). Uzman panelimiz, günde iki doz Bifazik İnsülin Aspart 30 ile tedavisine başlanabilecek hastaları aşağıdaki şekilde tanımlamıştır;
• Yeni tanı konmuş bir hastada A1C ≥%10,0 ise
• Çoklu OAD kullanmakta iken A1C ≥%7,0 ise
• İnsülin endikasyonu olan durumlar (A1C değerine bakılmaksızın)
- Kronik böbrek yetersizliği
- Kronik karaciğer hastalığı
• Geçici olarak insülin kullanılmasını gerektiren durumlar
- Akut infeksiyonlar
- Glukokortikoid kullanımı
Daha Önce İnsülin Kullanmamış Hastalarda Günde İki Doz 
Bifazik İnsülin Aspart 30 İle Başlangıç Tedavisi İçin Öneriler:
• Günlük toplam doz 0,3-0,6 U/kg olarak hesaplanır.
• Toplam günlük dozun  %50sinin sabah kahvaltıdan hemen önce ve  %50sinin akşam yemeğinden hemen önce uygulanması önerilir
• Doz titrasyonu mevcut doz ayar tablosuna göre uygulanır.
• Kontrendike koşullar yoksa metformine devam edilmelidir.
• İnsülin salgılatıcı ajanlar kesilmelidir.
• İnsülin ile birlikte glitazon kullanılması risklidir.
Bifazik İnsülin Aspart 30 İle Yoğunlaştırma
Hangi Hastalarda İnsülin Tedavisi Yoğunlaştırılmalıdır?
• Genel A1C hedefi ≤%6,5 olmalıdır. Hipogliseminin risk oluşturduğu, eşlik eden hastalığı veya yaşam beklentisi düşük olan hastalarda daha yüksek A1C değerleri hedeflenmelidir.
Aşağıdaki faktörlerin varlığı, mevcut tedavinin yoğunlaştırılmasını gerektirebilir:
• Yüksek kan glukoz ve A1C değerleri
• Uzun diyabet süresi
• Komplikasyon riskini ve morbiditeyi azaltmak üzere erken insülinizasyon ve daha agresif bir yaklaşım ihtiyacı duyulması Tedavinin yoğunlaştırılması kararı hastanın tedavi değişikliğine uyumu ve hipoglisemi riski de değerlendirilerek verilmelidir.
Hastalarda Bifazik İnsülin Aspart 30 Tedavisi İle Yoğunlaştırma Yapılmasını Gerektirebilecek Faktörler:
• Günde iki doz bifazik insülin aspart kullanırken doz artırılması ile tekrarlayan hipoglisemi atakları oluyorsa (özellikle noktürnal veya ciddi hipoglisemi) tedavi yoğunlaştırılmalıdır.
• A1C hedeflenen değerden %1 daha fazla ise tedavi değişikliği düşünülmelidir.
1. Bazal İnsülinden Günde İki Doz Bifazik İnsülin Aspart 30a Geçmek:
Bazal insülin ile OAD kombinasyonu, tip 2 diyabetlilerde makul bir tedavi seçeneğidir ve pek çok kılavuzda da insülin tedavisine başlangıç için önerilmektedir (3,28). Genelde bazal insülin analogları ile tedavi kısa dönem için glisemik kontrolü sağlamakla birlikte uzun dönemde OADler ile kombine kullanılan bazal insülin tedavisinin etkisi bir plato yapmakta ve zamanla yetersiz kalabilmektedir. Açlık plazma glukoz düzeyi önerilen hedef sınırlarda kalsa bile zamanla ön plana çıkan yüksek postprandiyal glukoz düzeylerinin glisemik kontrolün suboptimal kalmasına neden olabileceği düşünülmektedir (32)  (Şekil 1).
Bazal İnsülinden Günde İki Doz Bifazik İnsülin Aspart 30a Geçiş Nedenleri:
• Bazal insülin kullanmasına rağmen A1C hedefine ulaşılamaması
• Açlık ve/veya tokluk kan glukozunun kontrol altına alınamaması
• Günlük bazal insülin dozunun 0,5 U/kg. üstüne çıkması
• Açlık kan glukozunu kontrol etmek için doz arttırıldığında hipoglisemi ortaya çıkması
Bazal İnsülinden Günde İki Doz Bifazik İnsülin Aspart 30a Geçişte Öneriler:
• Total doz %10 artırılarak geçiş yapılabilir.
• Doz sabah %50- akşam %50 şeklinde ikiye bölünerek başlanabilir.
• Doz titrasyonu 3-4 günde bir yapılmalıdır.
• Metformin dışındaki OADler kesilmelidir.
• İnsülin yemekten hemen önce yapılmalıdır (hipoglisemi riski, yeme güçlüğü varsa yemek arası veya sonrası enjeksiyon yapılabilir).
2. Günde İki Doz Bifazik İnsülin Aspart 30dan Günde Üç Doza Geçiş
Günde iki doz Bifazik İnsülin Aspart 30 kullanan hastalarda açlık kan glukozu kontrol altında olduğu halde A1C hedeflerine ulaşılamıyorsa ve titrasyon yapıldığında, özellikle öğle yemeği öncesi veya gece hipoglisemileri gelişiyorsa ya da öğle yemeği sonrası tokluk glukozu kontrol edilemiyorsa bazal-bolus insülin tedavisine geçilerek tedavinin yoğunlaştırılması en uygun yoldur. Ancak günün farklı saatlerinde birden fazla preparatı kullanamayacak durumda olan hastalarda gün içinde üçüncü bir doz Bifazik İnsülin Aspart 30 eklenmesi düşünülebilir. Bifazik İnsülin Aspart 30, günde üç doz kullanıldığında daha az enjeksiyon gerektirmesi ve aynı kalem kullanıldığı için daha az hata olasılığı nedeniyle çok sıkı kontrol gerektirmeyen  (örneğin yaşlı, yalnız yaşayan, insülin yapmakta zorlanan) hastalar için bazal-bolus insülin tedavisine alternatif oluşturabilir. Günde iki doz Bifazik İnsülin Aspart 30 ile bazal bolus tedavinin karşılaştırıldığı bir çalışmada 9 noktalı kan glukoz profilleri arasındaki en belirgin farkın öğle yemeği sonrası kan glukoz değerlerinde olduğu görülmüştür (33). Günde üç doz Bifazik İnsülin Aspart 30 uygulaması ile bazal bolus (glarjin+glulisin) insülin verilmesinin karşılaştırıldığı bir klemp çalışmasında her iki uygulamanın benzer bir profil çizdiği gösterilmiştir. Bu çalışmada benzer biçimde üç prandiyal pik ve benzer bazal insülin düzeyleri saptanmıştır (34). Garber ve ark.ı ve Ligthelm RJ tarafından yapılan gözlemsel çalışmalarda günde iki doz ile kontrol altına alınamayan hastalarda postprandiyal glukoz hedefine göre titre edilen öğle dozu eklendiğinde kabul edilebilir bir A1C hedefine ulaşmak mümkün olmuştur (25,35).
Günde İki Doz Bifazik İnsülin Aspart 30dan Günde Üç Doza Geçiş Önerileri (Şekil 2):
• Öğle yemeği öncesine toplam dozun %10 kadarını veya 4-6 U ekleyin, bu durumda sabah dozunun bazı hastalarda azaltılması gerekebilir.
• İnsülin dozları algoritmaya göre tercihen 3-4 günde bir titre edilmelidir.
• Kontrendikasyon yoksa metformine devam edilmelidir.
• Bifazik İnsülin Aspart 30, öğünlerden hemen önce uygulanmalıdır.
• Zayıf ve yaşlı hastalarda biraz daha düşük dozla başlamak önerilebilir.
• Majör hipoglisemi veya sık tekrarlayan minör hipoglisemi durumunda dozlar düşürülmelidir. Günde üç doz ile yapılan çalışmalarda doz oranları ortalama 2:1:3 şeklindedir.
3. Üç Doz Bifazik İnsülin Aspart 30dan Bazal Bolus Tedaviye Geçmek:
Diyabet tedavisinde A1C ve plazma glukoz profilinin takibi esastır. Günde üç doza rağmen kontrolden uzaklaşan hastalarda bazal bolus ile tedavinin yoğunlaştırılması düşünülmelidir. Bu geçiş hipoglisemi riski, eğitim düzeyi, yaşam tarzı, tedaviye uyum gibi Tablo 1de özetlenen kriterler göz önünde bulundurularak yapılmalıdır. Bifazik İnsülin Aspart 30 Uzman Paneli tarafından öngörülen bazal-bolus tedaviye geçiş nedenleri ve yöntemler aşağıda özetlenmiştir.
• A1C hedefin %1 üzerinde ise
• Doz artırıldığında hipoglisemiler ortaya çıkıyorsa
• Preprandiyal glukoz normal sınırda iken, postprandiyal değerler yüksek ise
• Düzensiz, aralıklı ana öğün ve değişken karbonhidrat alımı varsa,
• İzole sabah hiperglisemisi (Dawn veya Somogy fenomeni) oluyorsa, gece 03:00-04:00 gibi kan glukoz düzeyi bakılarak gece hiperglisemisi veya hipoglisemisi dışlanmalıdır.
Günde Üç Doz Bifazik İnsülin Aspart 30 Tedavisinden Bazal Bolus Tedaviye Geçiş Önerileri
• A1C < %8,0 ise günlük toplam dozun aynısı olacak şekilde
• A1C > %8,0 ise günlük toplam dozun %20 fazlası
• Günlük doz, %60 bolus (20/20/20 veya 20/15/25 ) ve %40 bazal olacak şekilde bölünür.

Özel Durumlar

Tek Doz Bifazik İnsülin Aspart 30 İle Tedaviye Başlamak: 
Uzman Paneli olarak bu tedaviyi öncelikli olarak önermemekle birlikte, insülin tedavisine başlamayı kabul etmeyen bazı vakalarda, özellikle yoğun bir öğünü takiben kan glukoz düzeyinin kontrol altına alınabileceği konusunda hastayı ikna etmek amacı ile çok kısıtlı bir süre için kullanılabilir. Kullandığı OAD
ler ile yeterli metabolik kontrol sağlanamamış, A1C değeri %7.5un altında olan hastalarda tek doz bazal insülin ile bifazik insülin aspartın karşılaştırıldığı bir çalışmada tek doz Bifazik İnsülin Aspart 30 ile benzer bir A1C düşüşü sağlanmış, toplam hipoglisemi oranları ve kilo alımı birbirine yakın bulunmuştur (36). Garber ve ark.ı tarafından yapılan çalışmada tek doz Bifazik İnsülin Aspart 30 ile hastaların %21inin AACE hedefi olan A1C ≤%6.5a ulaştığı bildirilmiştir (25).
Bazal Bolus Tedaviden Bifazik İnsülin Aspart 30 Tedavisine Geçmek:
Maliyet-etkinlik açısından tartışmalı olsa da hastaneye yatırılarak glisemik kontrolü sağlamak halen uygulanan bir yöntemdir. İster hastaneye yatırılarak, ister ayaktan bazal bolus ile tedaviye başlanan bu hastalarda bazen uyum sorunu, hipoglisemi, eğitim düzeyinin yetersizliği gibi nedenlerle başarı sağlanamamaktadır. Böyle özel durumlarda günlük toplam insülin miktarı belirlenmiş hastalar için kan glukoz ölçüm sayısını azaltarak uygulama kolaylığı sağlayan günde iki veya nadiren de üç doz Bifazik İnsülin Aspart 30 tedavisi düşünülebilir.
Bazal Bolus Tedaviden Günde 3 Doz Bifazik İnsülin Aspart 30a Geçiş Önerileri
Tedavinin günde iki veya üç doz ile yapılması günlük insülin ihtiyacına göre belirlenir.
• Günlük insülin gereksinimi >1 IU/kg/gün olan ve bazal bolus insülin tedavisini doğru biçimde uygulayamadığına kanaat getirilen nadir hastalarda günde üç doz hazır karışım insülin denenebilir, doz bölümü; 2/1/3 şeklinde olmalıdır. 
• Günlük insülin gereksinimi <1 IU/kg/gün olan hastalarda ise hipoglisemi riskini azaltmak için günde iki doz hazır karışım insülin denenebilir. Doz bölümü; 1/1 şeklinde olmalı ve günlük toplam doz aynı kalmalıdır. Bifazik İnsülin Aspart 30 Uzman Paneli doz optimizasyonu için titrasyon yaparken aşağıdaki çizelgenin kullanılmasını önermektedir (Tablo2). 
Yukarıda verilen bilgiler ışığında, tek başına veya bazal insülinle birlikte kullanılan OADlerle yeterli düzeyde kontrol altına alınamayan tip 2 diyabetli hastalarda tercihen günde iki doz Bifazik İnsülin Aspart 30 kullanılabilir. Hastalık ilerledikçe ideal olarak tedavinin bazal ve bolus bileşenler içeren insülin rejimleri ile yoğunlaştırılması gerekir. Bazal-bolus çoklu enjeksiyon tedavisini uygulayamayacak durumdaki bazı hastalarda ortaya çıkan tedaviyi yoğunlaştırma ihtiyacını karşılamak için günde üç doz Bifazik İnsülin Aspart 30 düşünülebilir, tedavi yeterince titre edildiğinde ve zamanında yoğunlaştırıldığında kabul edilebilir hedeflere ulaşmak mümkün olabilir.
Kaynaklar
1. Haque M, Emerson SH, Dennison CR, Navsa M, et al. Barriers to initiating insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus in public-sector primary health care centres in Capetown. S Afr Med J 2005;95:798-802.
2. Jeavons D, Hungin AP, Cornford  CS. Patients with poorly controlled diabetes in primary care: healthcare clinicians' beliefs and attitudes. Postgrad Med J 2006;82:347-50.
3. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, Zinman B; American Diabetes Association/European Association for Study of Diabetes. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2009;32:193-203.
4. Kalra S, Kalra B, Kumar S, The IMPERIAL study: physicians' perceptions regarding intensification of insulin therapy. Endocrine Abstracts; 2010;22;298.
5. AACE/ACE glycemic control algorithm. Endocr Pract 2009;15:540-59.
6. Rolla AR, Rakel RE. Practical approaches to insulin therapy for type 2 diabetes mellitus with premixed insulin analogues. Clin Ther 2005;27:1113-25.
7. Chan JL, Abrahamson M J. Pharmacological management of type 2 diabetes mellitus. Rational for rational use of insulin. Mayo Clin Proc 2003;78:459-67.
8. Brange J, Volund A. Insulin analogues with improved pharmacokinetic profiles. Adv Drug Deliv Rev, 1999;35:307-35.
9. Rosenstock J, Riddle M C. Chapter 12: Insulin therapy in type 2 diabetes.In:Cefalu T, Gerich JE, Le Roith D, editors. The CADRE Handbook of Diabetes Management. New York:Medical Information Press; 2004;145-68.
10. Jacobsen LV, Sogaard B, Riis A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a premixed formulaion of soluble and protamine-retarded insulin aspart. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:399-403.
11. NovoMix 30 FlexPen prospektüs bilgisi, Novo Nordisk Production SAS 45, Avenue dOrléans, F-28002 Chartres,Fransa. Ruhsat tarihi: 24.12.2002,Ruhsat no: 113/42.
12. Heller S. Reducing hypoglycaemia with insulin analogues. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26(Suppl 3):31-6.
13. DECODE study group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. European Diabetes Epidemiology Group. Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe. Lancet 1999;354:617-21.
14. Hanefeld M, Fischer S, Julius U. Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDMM: the diabetes intervention study, 11-year follow- up. Diabetologia 1996;39:1577-83.
15. Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycaemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA(1c). Diabetes Care 2003;26:881-5.
16. Weyer C, Heise T, Heineman L. Insulin aspart in a 30/70 premixed formulation: pharmacodynamic properties of a rapid –acting insulin analog in stable mixture. Diabetes Care1997;20:1612-4.
17. Hermansen K, Colombo M, Storgard H. Improved postprandial glycemic control with biphasic insulin aspart relative to biphasic insulin lispro and biphasic human insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2002;25:883-8.
18. Roach P, Yue L, Arora V. Improved postprandial glycemic control during treatment with Humalog Mix25 Study Group. Diabetes Care 1999;22:1258-61.
19. Herz M, Arora V,Campaigne BN. Humalog Mix25 improves 24-hour plasma glucose profiles compared with the human insulin mixture 30/70 in patients ith type 2 diabetes mellitus. S Afr Med J 2003;93:219-23.
20. Malone JK, Yang H, Woodworth JR. Humalog Mix25 offers better mealtime glycemic control in patients type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Metab 2000;26:481-7.
21. Roach P, Trautman M, Arora V. Improved postprandial blood glucose control and reduced nocturnal hypoglycemia during treatment with to novel insulin-protamine formulations, insulin lispro mix25 and insulin lispro mix50. Mix50 Study Group. Clin Ther 1999;21:523-34.
22. McNally PG, Dean DJ, Morris AD, Wilkinson PD, Compion G, Heller SR. Using continious glucose monitoring to measure the frequency of low glucose values when using biphasic insulin aspart 30 compared with biphasic human insulin 30. Diabetes Care 2007;30:1044-8.
23. Boehm BO, Home P D, Behrendt C,  Kampt NM, Lindholm A. Premixed insulin aspart 30 vs.premixed human insuin30/70 twice daily: a randomised trial in Type 1 and type 2 diabetic patients. Diabet Med 2002;19:393-9.
24. Boehm BO, Vaz JA,  Brondsted L, Home PD. Long-term efficacy and safety of biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes. Eur J Intern Med  2004;15:496-502.
25. Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al. Attainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once-, twice- or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study). Diabetes Obes Metab  2006;8:58-66.
26. Raskin P, Allen E, Hollander P, et al. INITIATE Study Group. Initiating insulin therapy in type 2 diabetes: a comparison of biphasic and basal insulin analogs. Diabetes Care 2005:28:260-5.
27. Kann PH, Wascher T, Zackova V, et al. Starting insulin therapy in type 2 diabetes: twice daily biphasic insulin aspart 30 plus metformin versus once-daily insulin glargine plus glimepiride. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006;114:527-32.
28. TEMD, Diabetes Mellitus Çalışma Grubu. Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu-2009. Yenilenmiş 4. Baskı, Ankara. Bayt Bilimsel Araştırmalar Basın, Yayın ve Tanıtım  2009:1-195.
29. Valensi P, Benroubi M, Borzi V, Gumprecht J, et al. Initiating insulin therapy with, or switching existing insulin therapy to, biphasic insulin aspart 30/70(NovoMix 30) in routine care: safety and effectiveness in patients with type 2 diabetes in the IMPROVE observational study. Int J Clin Pract 2009:63:522-31.
30. Güler S, Sharma SK, Almustafa M, Kim CH, Azar S, Danciulescu R et al. Improved glycaemic control with biphasic insulin aspart 30 in type 2 diabetes patients failing oral antiadiabetic drugs: PRESENT study results. Arch Drug Inf 2009;2:23-33.
31. Wenying Y, Benroubi M, Borzi V, et al; IMPROVE Study Group Expert Panel.  Improved glycaemic control with BIAsp 30 in insulin naive type 2 diabetes patients inadequately controlled on oral antidiabetics: subgroup analysis from the IMPROVE study. Curr Med Res Opin 2009;25:2643-54.
32. Monnier L, Colette C. Fasting glucose and postprandial glycaemia: which is the best target for improving outcomes? The Apollo and 4-T trials. Expert Opin Pharmacother 2008;9:2857-65.
33. Liebl A, Prager R, Binz K, Kaiser M, Bergenstal R, Gallwitz B. PREFER Study Group. Comparison of insulin analogue regimens in people with type 2 diabetes mellitus in the PREFER study: a randomised controlled trial  Diabetes Obes Metab 2009;11:45-52.
34. Heise T, Heinemann L, Hövelmann U, et al. Biphasic insulin aspart 30/70: pharmacokinetics and pharmacodynamics compared with once-daily biphasic human insulin and basal-bolus therapy. Diabetes Care 2009;32:1431-3.
35. Ligthelm RJ. Self-titration of biphasic insulin aspart 30/70 improves glycaemic control and allows easy intensification in a Dutch clinical practice. Prim Care Diabetes 2009;3:97-102.
36. Strojek K. Bebakar WM, Khutsoane DT, et al. Once daily initiation with biphasic insulin aspart versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with oral drugs: an open-label, multinational RCT. Curr Med Res Opin. 2009;25:2887-94.