ISSN: 1301-2193 E-ISSN: 1308-9846
  • Turkish Journal of
    Endocrinology and Metabolism
ORIGINAL ARTICLE

LEPR Deficiency: Prevalence and Importance of a Novel Mutation and Significant Genetic Variants, Usually Underestimated
Leptin Reseptör Eksikliğinde Tespit Edilen Yeni Bir Mutasyon ile Göz Ardı Edilen Genetik Varyantların Önemi ve Prevalansı
Doi: 10.25179/tjem.2018-59842 - Makale Dili: EN
Turk J Endocrinol Metab 2018;22:85-90
ABSTRACT
Objevtice: Diagnostic testing for leptin receptor deficiency, a rare cause of obesity, should be performed in cases where it may affect the clinical management. Therefore, molecular tests are required to grant a conclusive diagnosis. In this study, the clinical utility of molecular testing and the importance of genetic counselling resulting from all the genetic variants, including both, disease-causing mutations and polymorphisms has been outlined. Material andMethods: The study consisted of samples of leukocyte-DNA in sixteen clinically deficient patients of leptin receptor. In order to identify the molecular basis, the LEPR gene sequencing was employed using next-generation sequencing platform(MiSeq System, Illumina) for all the exons, introns and exon-intron binding regions. In-silico analyses for novel mutations were carried out using SIFT, Polyphen2 and Mutation Taster. Paternal carrier testing was also accomplished. Results: The causative mutation was identified in three out of sixteen patients with leptin receptor deficiency (18.75%). All these three patients carried the same, novel, homozygous p.P639L (c.1916C>T) mutation. Most interestingly, 62.5% of the patients (n=10) were found to be carrying at least one of the possible disease-risk-polymorphisms related to obesity, increased body mass index, insulin resistance and glucose intolerance. Conclusion: This study presented with two important outcomes. First, the novel p.P639L mutation could be identified in three different patients and, second, but most important, the fact that polymorphisms of the leptin receptor gene, usually underestimated, is the main genetic predisposition factor for the Turkish population. It is, therefore, critical to identify not only the mutations but all the genetic variants responsible for leptin receptor deficiency, to aid in diagnosis, prevention, prognosis, treatment, and research.
ÖZET
Amaç: Leptin reseptör eksikliği, nadir bir obezite sebebi olup, tanı testlerinin yapılması klinik sağaltım açısından önemlidir. Dolayısıyla, kesin tanı için moleküler testler gereklidir. Bu çalışmada, sadece hastalık etkeni olan patojenik varyantlar değil, polimorfizmler de dâhil tüm genetik varyantların saptanmasının genetik danışmanlık ve hastalığın moleküler tanısı için klinik kullanılabilirliği vurgulanmaktadır. Gereç ve Yöntemler: Çalışmada klinik olarak leptin reseptör eksikliği olan 16 hastaya ait, lökositten izole edilmiş DNA örnekleri kullanılmıştır. Hastalığın moleküler tanısı için LEPR geninin tüm ekzon, intron ve ekzon-intron bağlantı bölgeleri yeni nesil dizileme teknolojisi (MiSeq System, Illumina) kullanılarak sekanslanmıştır. Saptanan yeni mutasyonların in-siliko analizleri SIFT, Polyphen2 ve MutationTaster kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Aile taraması ile taşıyıcılıklar tespit edilmiştir. Bulgular: Çalışmaya alınan 16 leptin reseptör eksikliği hastasının 3 (%18,75)’ünde hastalık etkeni bir mutasyon saptanmıştır. Bu hastalarda saptanan varyant aynı olup; yeni, homozigot p.P639L (c.1916C>T) mutasyonudur. İlginç olarak, hastaların %62,5’inde (n=10) hastalığa yatkınlıkla ilişkili en az bir polimorfizm saptanmış olup; bunlar obezite, artmış beden kitle indeksi, insülin rezistansı ve glukoz intoleransı ilişkili varyantlardır. Sonuç: Bu çalışmanın iki ana sonucu bulunmaktadır. Birincisi, üç ayrı hastada aynı ve yeni homozigot p.P639L mutasyonu bildirilmekte, daha da önemlisi ve ikincisi de leptin reseptör geninde göz ardı edilen polimorfizmlerin Türk populasyonu açısından hastalığın kliniği ve hastalığa yatkınlıkla olan ilişkisinin ortaya konmasıdır. Sonuç olarak, tanıda sadece mutasyonların değil, tüm genetik varyantların saptanması ve yorumlanması tanı, korunma, prognoz, tedavi ve araştırmalar açısından önemlidir.